１９F-NMR法と常磁性効果を用いた細胞内環境下のタンパク質の基質認識機構の解明

2022 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 17K07298
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 構造生物化学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 小柴 生造 東北大学, 未来型医療創成センター, 教授 (70332301)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: NMR / クライオ電子顕微鏡 / 動的構造 / Keap1 / PAH

研究成果の概要

本研究では生体内でのタンパク質の様々な分子認識機構を解明することを目標として研究を行った。具体的にはストレス応答タンパク質Keap1について、各種基質（Nrf2、各種親電子性物質、創薬候補化合物）とKeap1との相互作用をNMR法を用いて解析した。その結果Nrf2の２つの相互作用部位がKeap1二量体とそれぞれ異なる結合強度で結合し、さらに相互作用を阻害する化合物等を加えるとNrf2の結合が徐々に外れること、その過程で片方の結合部位が外れた状態で存在する中間状態が存在することを明らかにした。また各種創薬候補化合物や親電子性物質がKeap1とNrf2の相互作用に与える影響についても明らかにした。

自由記述の分野

構造生物学

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、生体内におけるストレス応答システムKeap1-Nrf2経路を対象に、各種化合物によるNrf2の活性化のメカニズムの詳細を高次構造変化の視点から明らかにした。Keap1-Nrf2は生体内において様々な疾患に関わることが報告されており、創薬ターゲットとして世界中で研究開発が進められている。本研究成果は今後の創薬開発において重要な情報を提供するものである。