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小胞体は分泌タンパク質及び膜タンパク質のフォールディング及び成熟の場である。小胞体は細胞内で合成されるタンパク質の約3割を占める大量のタンパク質を扱うため、厳格な品質管理機構を有している。ストレス等により、このような厳格なタンパク質品質管理機構が破綻した状態は小胞体ストレスと呼ばれ、神経変性疾患をはじめとする様々な疾患発症の原因と考えられている。小胞体でフォールディングされるタンパク質の多くは構造形成や機能発現のためにジスルフィド結合形成を必要とする。そのため、小胞体はジスルフィド結合形成に適した酸化的な環境にある一方で、小胞体における異常タンパク質の分解経路においてはミスフォールドタンパク質のジスルフィド結合を還元する必要がある。その還元力として還元型グルタチオンが必要だと考えられてきたが、近年、グルタチオンは必ずしも必要ないことが明らかとなり、その代替還元力としてチオレドキシンが必要であることがわかってきた。しかし、チオレドキシンはサイトゾルに局在し、その還元力をどのように小胞体内に供給しているのかは不明なままである。その機構を明らかにするのが本研究の目的である。
前年度まで、出芽酵母においてチオレドキシンが小胞体内腔に還元力を供給する機構を解析してきた。令和元年度は、ヒト培養細胞においてもチオレドキシンが小胞体内腔へ還元力を供給することで小胞体ストレスの緩和に寄与しているかを検討した。しかしながら、ヒト培養細胞においてチオレドキシンは小胞体ストレスの緩和には寄与せず、チオレドキシンによる小胞体への還元力供給は酵母特異的であることが示唆された。
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