個体におけるエーテル型リン脂質プラスマローゲンの生合成制御機構と生理機能の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K07337
• 研究機関: 株式会社レオロジー機能食品研究所
• 研究代表者: 本庄 雅則 株式会社レオロジー機能食品研究所, 未登録, 研究員(移行) (90372747)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: プラスマローゲン / ペルオキシソーム / 小脳 / 肝臓

研究実績の概要

プラスマローゲン合成不全であるペルオキシソーム形成障害マウスとプラスマローゲン合成初発酵素であるdihydroxyacetonephosphate acyltransferase のノックアウトマウスの肝臓を含む複数の末梢組織、および脳の複数の領域でプラスマローゲン合成の律速酵素であるFar1のタンパク質レベルが野生型と比較して増加する結果を得た。すなわち、個体においてもプラスマローゲンの生合成はFar1の発現レベル調節によって制御されるものと推察される。
プラスマローゲン合成不全マウスの小脳は、ミエリン形成が障害される。昨年度に見出したプラスマローゲン合成不全マウスの小脳におけるコレステロールの減少は、コレステロールを前駆体とする24-ヒドロキシコレステロール(24OHC)の生合成を抑制し、さらに24OHCをリガンドとする核内受容体liver X 受容体依存的なミエリン塩基性タンパク質(MBP)の発現を抑制するため小脳におけるミエリン形成が障害されるとの病態発症機構を明らかにした。この成果は、プラスマローゲン恒常性維持の生理的役割の一端を明らかにした新たな知見である。
肝臓のプラスマローゲンは他の臓器と比較して非常に少ない。野生型マウスの肝臓におけるプラスマローゲンは、アルキルグリセロール (AG) 投与によって顕著に増加した。培養細胞においてプラスマローゲンの増加は、コレステロール生合成の中間体であるスクアレンのエポキシ化を触媒する酵素であるsqualene monooxygenase (SM)の分解を促進することを明らかにしている。同様のSMタンパク質レベルの低下は、AGを投与したマウス肝臓でも認められた。これらの結果から肝臓におけるプラスマローゲンの恒常性の維持は、SMのタンパク質レベルを高く保ち、SMが担う代謝物合成を促進するとの生理機能が推察される。

研究成果

• [国際共同研究] Columbia大学/Stanford大学(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Columbia大学/Stanford大学
• [国際共同研究] Wien医科大学(オーストリア)
  • 国名: オーストリア
  • 外国機関名: Wien医科大学
• [国際共同研究] Heidelberg大学(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Heidelberg大学
• [雑誌論文] Molecular basis of local energy generation during mitochondrial and peroxisomal division (2020)
  • 著者名/発表者名: Imoto, Y. Abe, Y., Honsho, M., Okumoto, K., Ohnuma, M., Kuroiwa, H., Kuroiwa, T., and Fujiki, Y.
  • 雑誌名: Plant Morphol. 巻: in press ページ: -
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recent insights into peroxisome biogenesis and associated diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujiki, Y., Abe, Y., Imoto, Y., Tanaka, A.J., Okumoto, K., Honsho, M., Tamura, S., Miyata, N., Yamashita, T., Chung, W.K., and Kuroiwa, T.
  • 雑誌名: J. Cell Sci. 巻: 133 ページ: jcs236943
  • DOI: 10.1242/jcs.236943
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A peroxisome deficiency-induced reductive cytosol state up-regulates the brain-derived neurotrophic factor pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Abe, Y., Honsho, M., Kawaguchi, R., Matsuzaki, T., Ichiki, Y., Fujitani, M., Fujiwara, K., Hirokane, M., Oku, M., Sakai, Y., Yamashita,T., and Fujiki, Y.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 296 ページ: 5231-5334
  • DOI: 10.1074/jbc.RA119.011989
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systematic identification of regulators of oxidative stress reveals non-canonical roles for peroxisomal import and the pentose phosphate pathway (2020)
  • 著者名/発表者名: Dubreuil, M.M., Morgens, D.W., Okumoto, K., Honsho, M., Contrepois, K., Lee-McMullen, B., Traber, G.M., Sood, R.S., Dixon, S.J., Snyder, M.P., Fujiki, Y., and Bassik, M.C.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 30 ページ: 1417-1433
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2020.01.013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Plasmalogen mediates integration of adherens junction (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, T., Honsho, M., Abe, Y., and Fujiki, Y.
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 166 ページ: 423-432
  • DOI: 10.1093/jb/mvz049
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impaired plasmalogen synthesis dysregulates liver X receptor-dependent transcription in cerebellum (2019)
  • 著者名/発表者名: Honsho, M., Dorninger, F., Abe, Y., Setoyama, D., Ohgi, R., Uchiumi, T., Kang, D., Berger, J., and Fujiki, Y.
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 166 ページ: 353-361
  • DOI: 10.1093/jb/mvz043
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] An alternative membrane topology permits lipid droplet localization of peroxisomal fatty acyl-CoA reductase 1 (2019)
  • 著者名/発表者名: Exner, T., Romero-Brey, I., Yifrach, E., Rivera-Monroy, J., Schrul, B., Zouboulis, C.C., Stremmel, W., Honsho, M., Bartenschlager, R., Zalckvar, E., Poppelreuther, M., and Fullekrug, J.
  • 雑誌名: J. Cell Sci. 巻: 132 ページ: jcs223016
  • DOI: 10.1242/jcs.223016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 個体におけるエーテル型リン脂質プラスマローゲンの生合成制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 本庄 雅則, 阿部 雄一, Dorninger Fabian, Berger Johannes, 藤木 幸夫
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] ペルオキシソーム形成異常による小脳形態形成障害の病態発症機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 阿部 雄一, 本庄 雅則, 伊藤 竜太, 藤谷 昌司, 中山 啓子, 大城 遼平, 中山 敬一, 山下 俊英, 藤木 幸夫
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] プラスマローゲン生合成を担うacyl/alkyl dihydroxyacetonephosphate reductaseの異なる細胞小器官への標的化とその生理的意義 (2019)
  • 著者名/発表者名: 本庄 雅則, 田中 恵美, Raphael A. Zoeller, 藤木 幸夫
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] エーテルリン脂質プラスマローゲン依存的な上皮細胞の接着結合形成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 本庄 雅則, 高橋 公紀, 阿部雄一, 藤木 幸夫
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ペルオキシソーム欠損性アストロサイトにおける代謝障害とBDNF異常発現 (2019)
  • 著者名/発表者名: 阿部 雄一, 本庄 雅則, 藤木 幸夫
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [図書] Peroxisome: metabolic functions and biogenesis. In: Lizard, G. (ed.) Peroxisomes in Neurodegenerative Diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Okumoto, K., Tamura, S., Honsho, M., and Fujiki, Y.
  • 総ページ数: in press
  • 出版者: Springer Nature
• [図書] Peroxisome biogenesis disorders. In: Lizard, G. (ed.) Peroxisomes in Neurodegenerative Diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Honsho, M., Okumoto, K., Tamura, S., and *Fujiki, Y.
  • 総ページ数: in press
  • 出版者: Springer Nature
• [図書] A mouse model system to study peroxisomal roles in neurodegeneration of peroxisome biogenesis disorders. In: Lizard, G. (ed.) Peroxisomes in Neurodegenerative Diseases (2020)
  • 著者名/発表者名: Abe, Y., Tamura, S., Honsho, M., and Fujiki, Y.
  • 総ページ数: in press
  • 出版者: Springer Nature
• [図書] 医学のあゆみ 特集「脂質クオリティ研究の基礎と臨床」 プラスマローゲン恒常性とその障害による疾患 (2019)
  • 著者名/発表者名: 本庄 雅則、藤木 幸夫
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社