新規Rasファミリーが活性化する核内シグナル複合体と細胞がん化機構の解析

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K07343
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 多胡 憲治 自治医科大学, 医学部, 講師 (20306111)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: Ras / がん / 低分子量Gタンパク質 / TRB3

研究実績の概要

本研究は、発がんシグナルにおける新規RasファミリーNKiRasの役割の解明を目的として行われてきた。RNA干渉法によるNKiRasのノックダウンは、がん化型Ras (G12V) 変異体による細胞形質転換を強く抑制することから、NKiRasが発がんシグナルに必須の役割を担うことが明らかになっていた。そこで私たちは、RasシグナルにおけるNKiRasの役割の解明を試みた。その結果、Ras (G12V) 変異体が誘導する発がんシグナルは転写因子NF-kappaBの活性化を増強することが明らかになった。さらに、p65/RelAサブユニットのser-276はRasシグナルにより活性化されたMSK1/2によりリン酸化され、NF-kappaBの転写活性化の原因となることが明らかになった。NKiRasはp65/RelAサブユニットのser-276リン酸化を逆に抑制することから、NF-kappaBの活性制御に関しては、RasとNKiRasは異なる影響を及ぼすことが分かった。一方、私たちはRas (G12V) が発現誘導する遺伝子の中で、Slc14A1がNKiRasに依存することを見出した。興味深い事に、以前に私たちが見出したNKiRas 結合タンパク質TRB3の強制発現は、Slc14A1の発現を抑制した。以上の結果から、TRB3はNKiRasの機能を抑制して、がん抑制遺伝子産物として機能することが示された。今後、Slc14A1の発がんシグナルにおける役割の解明が必要である。また私たちは、NKiRas結合タンパク質として、TRB3、DDB1、NONO、SFPQなどのシグナル分子を同定した。特にTRB3は、がん抑制遺伝子産物として機能することが明らかになった。今後、DDB1、NONO、SFPQに関しては、さらに研究する必要がある。

研究成果

• [雑誌論文] Pyrocatechol, a component of coffee, suppresses LPS-induced inflammatory responses by inhibiting NF-κB and activating Nrf2. (2020)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi-Tago M, Nonaka Y, Tago K, Takeda M, Ishihara Y, Sakai A, Matsutaka M, Kobata K, Tamura H.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 10(1) ページ: 2584
  • DOI: 10.1038/s41598-020-59380-x.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Methotrexate significantly induces apoptosis by inhibiting STAT3 activation in NPM-ALK-positive ALCL cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Uchihara Y, Komori R, Tago K, Tamura H, Funakoshi-Tago M.
  • 雑誌名: Biochem Pharmacol. 巻: 170 ページ: 113666
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2019.113666.
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-Acetyl cysteine prevents activities of STAT3 inhibitors, Stattic and BP-1-102 independently of its antioxidant properties. (2019)
  • 著者名/発表者名: Uchihara Y, Ohe T, Mashino T, Kidokoro T, Tago K, Tamura H, Funakoshi-Tago M.
  • 雑誌名: Pharmacol Rep. 巻: 71(6) ページ: 1067-1078
  • DOI: 10.1016/j.pharep.2019.05.021.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oncogenic Ras mutant causes the hyperactivation of NF-κB via acceleration of its transcriptional activation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tago K, Funakoshi-Tago M, Ohta S, Kawata H, Saitoh H, Horie H, Aoki-Ohmura C, Yamauchi J, Tanaka A, Matsugi J, Yanagisawa K.
  • 雑誌名: Mol Oncol. 巻: 13(11) ページ: 2493-2510
  • DOI: 10.1002/1878-0261.12580.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tyrosine-phosphorylated SOCS3 negatively regulates cellular transformation mediated by the myeloproliferative neoplasm-associated JAK2 V617F mutant. (2019)
  • 著者名/発表者名: Funakoshi-Tago M, Tsuruya R, Ueda F, Ishihara A, Kasahara T, Tamura H, Tago K.
  • 雑誌名: Cytokine 巻: 123 ページ: 154753
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2019.154753.
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Mechanisms of Taxodione-Induced Apoptosis in BCR-ABL-positive Leukemia Cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Uchihara Y, Tago K, Funakoshi-Tago M.
  • 雑誌名: Nihon Yakurigaku Zasshi 巻: 153(4) ページ: 147-154
  • DOI: 10.1254/fpj.153.147.
  • 査読あり
• [学会発表] 神経繊維腫症I型由来細胞においてRasとARFの機能的相互作用はmiR-222-3pの発現を介してp27Kip1の発現を制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 多胡 憲治、多胡 めぐみ、藤原 研、小宮根 真弓、太田 聡、大村 千尋、齊藤 博司、大多和 宏季、松儀 実広、大槻 マミ太郎、大野 伸彦、山内 淳司、柳澤 健
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 細胞遊走を亢進する新規RasシグナルRas/IL-33/MerTK経路の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 太田 聡、多胡 憲治、松儀 実広、柳澤 健
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ST2Lの新規結合タンパク質IFITM3はST2Lのリソソーム分解を介してIL-33シグナルを抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 多胡 憲治, 多胡 めぐみ, 太田 聡, 大村 千尋, 松儀 実広, 富永 眞一, 柳澤 健
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
• [学会発表] 核小体に局在するNPM-ALKの機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 内原 脩貴, 多胡 めぐみ, 多胡 憲治, 田村 悦臣
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会