| 研究実績の概要 |
硫酸化糖鎖は発生過程や成熟後の細胞機能の制御や恒常性の維持において多彩な機能を発揮する重要な分子であり, 硫酸化糖鎖の機能はその構造多様性を基盤とする.発生プログラムの制御下あるいは環境からの刺激を受け,その時・その場に適した糖鎖構造が合成され細胞機能が制御されると考えられているが, 状況に応じて糖鎖構造が制御される仕組みの詳細は不明である. また, このような生合成制御機構の破綻は細胞機能の異常を引き起こし, 種々の疾患と関連することが予想される. 本研究では以下の３点を明らかにした.
①細胞内外の状況(特に糖鎖の合成状況)を反映し, 場面に応じた糖鎖構造を合成する制御機構の存在を明らかにする ：シンデカン-1 と呼ばれるプロテオグリカンのコアタンパク質を安定に発現した細胞を作出し, コアタンパク質の合成増大に呼応して発現が変化する CS 合成酵素遺伝子を調べた結果, コンドロイチン 4-O-硫酸基転移酵素-1 (C4ST-1) 遺伝子を見いだした. さらに, コアタンパク質を過剰発現によりゴルジ体の能力を強化する細胞応答反応として知られている“ゴルジ体ストレス応答反応”が起こること, C4ST-1 遺伝子の発現はこの応答反応の鍵転写因子である TFE3 によって制御されることがわかった.
②糖鎖合成制御機構の生理的意義を示す：TFE3 をノックアウトした神経幹細胞様株を用いて, TFE3-C4ST-1 経路が神経細胞の分化過程に与える影響を調べたところ, この制御機構が神経細胞への分化過程に重要であることが示唆された.
③糖鎖構造の合成制御機構を作動させる低分子化合物の探索を行う: TFE3の活性化を介してC4ST-1の発現を上昇させる低分子化合物を見出した。
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| 今後の研究の推進方策 |
in vivo におけるゴルジ体ストレス応答反応の活性化レベルを調べため, 硫酸化糖鎖合成酵素遺伝子を欠損したノックアウトマウスの組織や細胞などを用いて, ゴルジ体ストレス応答の活性化レベルを調べる. もし, in vivo でゴルジ体ストレス応答を構成的に活性化させる条件 (どの硫酸化糖鎖合成酵素遺伝子の欠損によるか, どの組織・細胞で影響が出ているか) が見つかれば, 細胞レベルにおとして, ゴルジ体ストレス応答を活性化させる糖鎖の構造について解析する.
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