硫酸化糖鎖の合成制御機構の解明と制御機構を利用した細胞機能の制御

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K07353
• 研究機関: 神戸薬科大学
• 研究代表者: 灘中 里美 神戸薬科大学, 薬学部, 准教授 (60378578)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: プロテオグリカン / グリコサミノグリカン / コンドロイチン硫酸

研究実績の概要

硫酸化糖鎖は発生過程や成熟後の細胞機能の制御や恒常性の維持において多彩な機能を発揮する重要な分子であり, 硫酸化糖鎖の機能はその構造多様性を基盤とする.発生プログラムの制御下あるいは環境からの刺激を受け,その時・その場に適した糖鎖構造が合成され細胞機能が制御されると考えられているが, 状況に応じて糖鎖構造が制御される仕組みの詳細は不明である. また, このような生合成制御機構の破綻は種々の疾患と関連することが予想される. 本課題では以下の３点を明らかにするべく研究を行った.
①細胞内外の状況(特に糖鎖の合成状況)を反映し, 場面に応じた糖鎖構造を合成する制御機構の存在を明らかにすることを計画した. 分化過程にともないゴルジストレス応答マーカー遺伝子の発現が上昇した. また, 分化過程にともないプロテオグリカンのコアタンパク質の発現は上昇するが, このプロテオグリカンのコアタンパク質の過剰発現によってゴルジストレス応答マーカー遺伝子の上昇, これにともない糖鎖合成酵素遺伝子の発現が変動することが明らかとなった. このような糖鎖合成酵素遺伝子をノックアウトした細胞を作成し, 分化に与える影響を調べた.
②糖鎖合成制御機構の生理的意義を示すために、ゴルジストレス応答反応を検出するレポーターベクターを子宮内エレクトロポレーションを利用しマウスの胎仔脳に導入し、神経発生に伴いゴルジストレス応答反応が起きていることを示した.
③ゴルジストレス応答マーカー遺伝子のレポーターを動かす低分子化合物の探索を行い, この化合物が糖鎖合成酵素遺伝子の発現を変動させること, 神経分化に影響を与えることを示した.

研究成果

• [雑誌論文] Vulnerability to shear stress caused by altered peri-endothelial matrix is a key feature of Moyamoya disease. (2021)
  • 著者名/発表者名: Matsuo, M., Nadanaka,, S., Soga M., Sugiyama, T., Serigaya S., Shimano, K., Ichinose, F., Nakamura, T., Maeda, T., Houkin, K., Era, T., and Kitagawa, H.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 11 ページ: 1552
  • DOI: 10.1038/s41598-021-81282-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chondroitin 6-sulfate represses keratinocyte proliferation in mouse skin, which is associated with psoriasis. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitazawa, K., Nadanaka, S., Kadomatsu, K., and Kitagawa, H.
  • 雑誌名: Commun. Biol. 巻: 4 ページ: 114
  • DOI: 10.1038/s42003-020-01618-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chondroitin Sulfate N-acetylgalactosaminyltransferase-2 Impacts Foam Cell Formation and Atherosclerosis by Altering Macrophage Glycosaminoglycan Chain. (2021)
  • 著者名/発表者名: Adhikara, I. M., Yagi, K., Mayasari, D. S., Suzuki, Y., Ikeda, K., Ryanto, G. R. T., Sasaki, N., Rikitake, Y., Nadanaka, S., Kitagawa, H., Miyata, O., Igarashi, M., Hirata, K., and Emoto, N.
  • 雑誌名: Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 巻: 41 ページ: 1076-1091
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.120.315789
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased ADAM17 expression in the lungs of a-Klotho reduced mouse. (2020)
  • 著者名/発表者名: Akasaka-Manya, K., Manya, H., Nadanaka, S., Kitagawa, H.,Kondo, Y., Ishigami, A., and Endo, T.
  • 雑誌名: J. Biochem. 巻: 167 ページ: 483-493
  • DOI: 10.1093/jb/mvz113
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant glycosaminoglycan biosynthesis by tumor suppressor EXTL2 deficiency promotes liver inflammation and tumorigenesis through Toll-like 4 receptor signaling. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nadanaka, S., Hashiguchi, T., and Kitagawa, H.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 34 ページ: 8385-8401
  • DOI: 10.1096/fj.201902076R
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reconsideration of the Semaphorin-3A Binding Motif Found in Chondroitin Sulfate Using Galnac4s-6st-Knockout Mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nadanaka, S., Miyata, S., Yaqiang, B., Tamura, J. and Kitagawa, H.
  • 雑誌名: Biomolecules 巻: 10 ページ: 1499
  • DOI: 10.3390/biom10111499
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] グリコサミノグリカンの合成異常に着目したAAアミロイドーシス発症制御因子の解明 (2020)
  • 著者名/発表者名: 灘中里美ら
  • 学会等名: 第３９回日本糖質学会年会
• [図書] Glycoscience: Basic science to applications(Taniguchi, N., Endo, T., Hirobayashi, J., Nishihara, S., Kadomatsu, K., Akiyoshi, K., and Aoki-Kinoshita, K., eds) (2021)
  • 著者名/発表者名: Nadanaka, S., and Kitagawa, H.
  • 総ページ数: 98-99
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 978-981-13-5856-2
• [備考] 神戸薬科大学生化学研究室ホームページ
  • URL: https://www.kobepharma-u.ac.jp/edrs/faculty_member_list/biochemistry.html