研究実績の概要 |
本研究課題は、コンドロイチン硫酸糖鎖によるオリゴデンドロサイト前駆細胞(OPCs)のオリゴデンドロサイトへの分化・成熟およびミエリン鞘形成の調節メカニズムの解明を目的としている。PTPRZは、その細胞外領域がコンドロイチン硫酸糖鎖によって修飾されているユニークな受容体型タンパク質チロシン脱リン酸化酵素(RPTP)である。我々はこれまでに、OPCsの分化・ミエリン化および再ミエリン化がPTPRZによって抑制されていること(Kuboyama et al., Plos One 7: e48797, 2012; Kuboyama et al., J Neurosci 35: 12162-12171, 2015)、PTPRZの細胞外コンドロイチン硫酸糖鎖はその脱リン酸化酵素活性の維持に関わっていること(Kuboyama et al., J Biol Chem 291: 18117-18128, 2016)、また、プロタミンと呼ばれるペプチド分子がPTPRZの細胞外コンドロイチン硫酸糖鎖に作用してPTPRZの会合を促進し、その酵素活性を抑制し、オリゴデンドロサイトの分化を促進すること(Kuboyama et al., Plos One 12: e0189164, 2017)などをなどを見出してきた。当該年度は、コンドロイチン硫酸プロテオグリカンの一種であるPTPRZが、どのようなメカニズムでOPCsの分化を調節しているのか、その細胞内シグナル経路の解明を目指した。その結果、PTPRZの新たな基質分子としてAFAP1L2が見出された。プレイオトロフィンなどのリガンド分子がPTPRZの脱リン酸化活性を抑制することによって、AFAP1L2のリン酸化レベルが上昇し、その下流シグナルとしてPI3キナーゼの活性化を介してAKTおよびmTORが活性化することによって、OPCsの分化が促進されていることが明らかとなった。
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