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2018 年度 実施状況報告書

神経変性促進分子「バイセクト糖鎖」の選択的発現機構と作動原理の解明

研究課題

研究課題/領域番号 17K07356
研究機関岐阜大学

研究代表者

木塚 康彦  岐阜大学, 研究推進・社会連携機構, 准教授 (20564743)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワード糖鎖生物学 / bisecting GlcNAc / バイセクト糖鎖
研究実績の概要

本研究は、神経系の糖鎖の発現とメカニズムを明らかにする研究である。特に、アルツハイマー病発症を促進させることが見出された「バイセクト糖鎖」に着目し、いまだ不明であるバイセクト糖鎖の生理的・病的発現メカニズムと作用原理を明らかにする。具体的には、本糖鎖がどのように限られたタンパク質に発現するのか、そしてその発現が疾患でどのように破綻するのか、さらに本糖鎖が物理的にどう働いているのか、という未解決の基本的な問に対する答えを探す。これにより、アルツハイマー病の病態形成メカニズムの解明や新規治療薬の開発への寄与を目指す。
平成30年度は、バイセクト糖鎖などのN型糖鎖の枝分かれに関わる糖転移酵素GnT-Vの立体構造を東京大学の長江博士との共同で世界で初めて明らかにし、Nat. Commun.誌に発表した。また鹿児島大学の原田博士らとの共同で、エクソソームなどの細胞外小胞の糖鎖発現プロファイルを明らかにした(Harada et al., BBA, FEBS Lett.)。また、本研究の成果の一部は、Cell. Immunol.誌とTIGG誌に総説として発表した。
また現在、糖転移酵素の欠損マウスの糖鎖構造解析から、バイセクト糖鎖の持つ生理機能の一つが明らかになりつつあり、その成果は論文としてまとめ、投稿中である。さらに、バイセクト糖鎖のもう一つの生理機能について、生合成酵素の遺伝子欠損マウスの脳以外の組織の解析結果から興味深いデータが得られつつあり、今後その解析を進める予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成30年度は、GnT-Vと呼ばれる注目度の高い糖転移酵素の立体構造を明らかにし、共筆頭著者としてNat. Commun.誌に論文を発表した。本成果は、がんなどの疾患に関わる糖鎖の合成阻害剤の開発を加速するものであり、タンパク質上のN型糖鎖の生合成機構を知る上で重要な発見である。また、近年細胞外小胞の機能やバイオマーカーとしての役割が注目されている。本研究により、細胞外小胞の糖鎖がどのように生合成されているかの一端が明らかにされつつある。本成果は共著論文としてBBA誌とFEBS Lett誌に発表された。またこれまでの成果を2報の総説論文としても発表し、さらにバイセクト糖鎖の生理機能の一旦について論文を投稿中である。このように本研究はこれまで十分な成果が得られている。

今後の研究の推進方策

現在投稿中のバイセクト糖鎖の生理機能に関する論文を発表する。さらに、バイセクト糖鎖の疾患との役割について、GnT-IIIの欠損マウスの解析から脳以外の組織での役割を示唆するデータが得られており、今後の解析を進める。また、阻害剤の開発や触媒メカニズムの解明を目指して、GnT-IIIの立体構造の解明を試みる。
さらに、細胞外小胞の生成や機能とN型糖鎖の分岐との関係性を明らかにするため、N型糖鎖の合成に関わる糖転移酵素を欠損あるいは過剰発現した細胞から放出される細胞外小胞の糖鎖の構造や機能を解析する。

次年度使用額が生じた理由

平成30年度はほぼ計画通りに予算を執行し、やや残額が生じた。しかし生じた次年度使用額は大きくなく、おおむね計画通りに予算が執行されている。次年度使用額は主に消耗品の購入に充当させる予定である。

  • 研究成果

    (17件)

すべて 2019 2018 その他

すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (5件) (うち国際共著 1件、 査読あり 5件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (8件) (うち国際学会 2件、 招待講演 5件) 備考 (2件)

  • [国際共同研究] University of Georgia(米国)

    • 国名
      米国
    • 外国機関名
      University of Georgia
  • [国際共同研究] Saarland University(ドイツ)

    • 国名
      ドイツ
    • 外国機関名
      Saarland University
  • [雑誌論文] N‐glycome inheritance from cells to extracellular vesicles in B16 melanomas2019

    • 著者名/発表者名
      Harada Yoichiro、Kizuka Yasuhiko、Tokoro Yuko、Kondo Kiyotaka、Yagi Hirokazu、Kato Koichi、Inoue Hiromasa、Taniguchi Naoyuki、Maruyama Ikuro
    • 雑誌名

      FEBS Letters

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • DOI

      10.1002/1873-3468.13377

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Generation of the heterogeneity of extracellular vesicles by membrane organization and sorting machineries2019

    • 著者名/発表者名
      Harada Yoichiro、Suzuki Takehiro、Fukushige Tomoko、Kizuka Yasuhiko、Yagi Hirokazu、Yamamoto Mika、Kondo Kiyotaka、Inoue Hiromasa、Kato Koichi、Taniguchi Naoyuki、Kanekura Takuro、Dohmae Naoshi、Maruyama Ikuro
    • 雑誌名

      Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects

      巻: 1863 ページ: 681~691

    • DOI

      10.1016/j.bbagen.2019.01.015

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Detection and Modulation of Fucosylated Glycans using Fucose Analogs2019

    • 著者名/発表者名
      Kizuka Yasuhiko
    • 雑誌名

      Trends in Glycoscience and Glycotechnology

      巻: 31 ページ: E1~E6

    • DOI

      10.4052/tigg.1757.1E

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structure and mechanism of cancer-associated N-acetylglucosaminyltransferase-V2018

    • 著者名/発表者名
      Nagae Masamichi、Kizuka Yasuhiko、Mihara Emiko、Kitago Yu、Hanashima Shinya、Ito Yukishige、Takagi Junichi、Taniguchi Naoyuki、Yamaguchi Yoshiki
    • 雑誌名

      Nature Communications

      巻: 9 ページ: -

    • DOI

      10.1038/s41467-018-05931-w

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Implication of C-type lectin receptor langerin and keratan sulfate disaccharide in emphysema2018

    • 著者名/発表者名
      Kizuka Yasuhiko、Mishra Sushil、Yamaguchi Yoshiki、Taniguchi Naoyuki
    • 雑誌名

      Cellular Immunology

      巻: 333 ページ: 80~84

    • DOI

      10.1016/j.cellimm.2018.07.004

    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] がん・アルツハイマー病に関与する糖転移酵素の構造と機能2018

    • 著者名/発表者名
      木塚康彦
    • 学会等名
      第8回岐阜構造生物学・医学・論理的創薬シンポジウム
    • 招待講演
  • [学会発表] N型糖鎖の枝分かれ構造の生合成と疾患との関連性2018

    • 著者名/発表者名
      木塚康彦
    • 学会等名
      第3回名大医薬系3部局交流シンポジウム
    • 招待講演
  • [学会発表] 糖鎖の枝分かれ構造の生化学2018

    • 著者名/発表者名
      木塚康彦
    • 学会等名
      日本農芸化学会中部支部 第184回例会 若手シンポジウム
    • 招待講演
  • [学会発表] 糖鎖生物学を研究する上でのデータベースへの期待2018

    • 著者名/発表者名
      木塚康彦
    • 学会等名
      トーゴーの日シンポジウム2018
    • 招待講演
  • [学会発表] 糖アナログを用いた糖鎖機能の追跡と改変2018

    • 著者名/発表者名
      木塚康彦
    • 学会等名
      第91回日本生化学会大会
  • [学会発表] 糖アナログを利用した糖鎖機能の追跡と改変2018

    • 著者名/発表者名
      木塚康彦
    • 学会等名
      第70回日本生物工学会大会
    • 招待講演
  • [学会発表] Inhibitory roles of bisecting GlcNAc in terminal modifications of N-glycan2018

    • 著者名/発表者名
      Kizuka Y., Nakano M., Taniguchi N
    • 学会等名
      The 11th International Symposium on Glycosyltransferases
    • 国際学会
  • [学会発表] Regulation of terminal N-glycan modifications by bisecting GlcNAc2018

    • 著者名/発表者名
      Kizuka Y., Nakano M., Taniguchi N
    • 学会等名
      Annual Meeting of the Society for Glycobiology. 2018
    • 国際学会
  • [備考] 研究室HP

    • URL

      https://www1.gifu-u.ac.jp/~kizuka_2/

  • [備考] がん悪性化に関与する糖鎖合成酵素GnT-Vの構造を解明

    • URL

      https://www.gifu-u.ac.jp/about/publication/press/20180821.pdf

URL: 

公開日: 2019-12-27  

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