神経変性促進分子「バイセクト糖鎖」の選択的発現機構と作動原理の解明

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K07356
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 木塚 康彦 岐阜大学, 研究推進・社会連携機構, 准教授 (20564743)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 糖鎖生物学 / bisecting GlcNAc / GnT-III / バイセクト糖鎖 / HNK-1 / PRMT1 / GnT-V

研究実績の概要

本研究は、神経系の糖鎖の発現とメカニズムを明らかにする研究である。特に、アルツハイマー病を促進させることが見出された「バイセクト糖鎖」に着目し、いまだ不明であるバイセクト糖鎖の生理的・病的発現メカニズムと作用原理を明らかにする。具体的には、本糖鎖がどのように限られたタンパク質に発現するのか、そしてその発現が疾患でどのように破綻するのか、さらに本糖鎖が物理的にどう働いているのか、という未解決の基本的な問に対する答えを探す。これにより、アルツハイマー病の病態形成メカニズムの解明や新規治療薬の開発への寄与を目指す。
令和1年度は、バイセクト糖鎖の合成酵素であるGnT-III(Mgat3)欠損マウスの脳における糖鎖解析を進め、GnT-IIIの欠損によって、シアル酸、ルイス型フコース、HNK-1などN型糖鎖の末端構造がおしなべて増加することを明らかにした。またその原因として、これら糖鎖末端構造を生合成する酵素が、共通して バイセクト型の糖鎖構造を基質として好まないことを見出した。このことは、バイセクト糖鎖が、N型糖鎖の末端修飾を一般に抑制するブレーキ役としての機能を有することを示している。以上の成果はMol. Cell. Proteomics誌に発表した。これら、GnT-IIIをはじめとするN型糖鎖の分岐形成酵素についての総説論文をInt. J. Mol. Sci.誌に発表した。また神経系の糖鎖の発現を負に制御する因子として、新たにアルギニンメチル化酵素1 (PRMT1)を同定し、PRMT1欠損マウスの脳でHNK-1糖鎖の発現が上昇していること、そのメカニズムとして、HNK-1合成酵素やHNK-1キャリアタンパク質のmRNA発現がKOマウスで増加していることなどを明らかにした。

研究成果

• [国際共同研究] University of Georgia(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: University of Georgia
• [国際共同研究] Saarland University(ドイツ)
  • 国名: ドイツ
  • 外国機関名: Saarland University
• [雑誌論文] Region-specific upregulation of HNK-1 glycan in the PRMT1-deficient brain (2020)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto Misuzu、Hirata Tetsuya、Yonekawa Chizuko、Takeichi Kaho、Fukamizu Akiyoshi、Nakagawa Tsutomu、Kizuka Yasuhiko
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects 巻: 1864 ページ: 129509～129509
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2019.129509
  • 査読あり
• [雑誌論文] 3D Structure and Function of Glycosyltransferases Involved in N-glycan Maturation (2020)
  • 著者名/発表者名: Nagae Masamichi、Yamaguchi Yoshiki、Taniguchi Naoyuki、Kizuka Yasuhiko
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 21 ページ: 437～437
  • DOI: 10.3390/ijms21020437
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bisecting GlcNAc Is a General Suppressor of Terminal Modification of N-glycan (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakano Miyako、Mishra Sushil K.、Tokoro Yuko、Sato Keiko、Nakajima Kazuki、Yamaguchi Yoshiki、Taniguchi Naoyuki、Kizuka Yasuhiko
  • 雑誌名: Molecular & Cellular Proteomics 巻: 18 ページ: 2044～2057
  • DOI: 10.1074/mcp.RA119.001534
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Regulated Expression and Disease Relevance of Neural Glycans (2019)
  • 著者名/発表者名: Kizuka Yasuhiko
  • 雑誌名: Trends in Glycoscience and Glycotechnology 巻: 31 ページ: SE89～SE90
  • DOI: 10.4052/tigg.1942.2SE
  • 査読あり
• [学会発表] Biosynthetic regulation of Complex N-glycan structures (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiko Kizuka
  • 学会等名: International Symposium on Bio-CHAINs
  • 国際学会
• [学会発表] Suppression of terminal N-glycan modifications by bisecting GlcNAc (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiko Kizuka
  • 学会等名: Annual Meeting of the Society for Glycobiology
  • 国際学会
• [学会発表] Bisecting GlcNAc is a general suppressor of terminal modifications of N-glycans (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiko Kizuka
  • 学会等名: XXV International Symposium on Glycoconjugates
  • 国際学会
• [学会発表] 糖タンパク質のbisecting GlcNAc糖鎖修飾の生理機能と認知症との関わり (2019)
  • 著者名/発表者名: 木塚康彦
  • 学会等名: 第83回生化学会中部支部例会
• [備考] 糖鎖の複雑化を調節する仕組みを発見
  • URL: https://www.gifu-u.ac.jp/about/publication/press/20190805.pdf
• [備考] 研究室HP
  • URL: https://www1.gifu-u.ac.jp/~kizuka_2/