研究課題/領域番号 |
17K07358
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研究種目 |
基盤研究(C)
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配分区分 | 基金 |
応募区分 | 一般 |
研究分野 |
機能生物化学
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研究機関 | 国立研究開発法人国立循環器病研究センター |
研究代表者 |
小亀 浩市 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 部長 (40270730)
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研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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キーワード | 細胞内タンパク質分解 / 小胞体関連分解 / 小胞体ストレス / タンパク質品質管理 / 低酸素ストレス |
研究成果の概要 |
小胞体に蓄積した異常タンパク質を除去する仕組みを小胞体関連分解(ERAD)という。本研究では、ERADで働くタンパク質HerpおよびDerlin-3の各欠損マウスを解析した。いずれも慢性低酸素負荷に対して脆弱性を示し、その原因として低酸素ストレスに対する心臓あるいは全身性の適応不全の可能性が考えられた。心機能評価の結果、いずれのマウスも左心室駆出率が低下していた。さらに、Derlin-3が恒常的に発現する膵臓と、小胞体ストレスで強く発現誘導される肝臓を用いた生化学的解析により、ERAD複合体の構成がストレスに応じて変化し、その際にDerlin-3がスイッチ分子的な役割をもつことを見出した。
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自由記述の分野 |
細胞ストレス応答
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研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究では、HerpおよびDerlin-3欠損マウスの解析からERADの生理的な重要性を明らかにし、その基盤となる分子機構を解明することを目的とした。いずれのマウスも、低酸素負荷時だけでなく通常飼育条件下においても心機能低下を示したことから、ERADは発生段階あるいは出生直後における正常な心機能獲得に必須であることが示唆された。Derlin-3欠損マウスでは脂質代謝異常が起こる可能性も見出され、機序解明を進めている。ERAD複合体の構成が小胞体ストレスで変化することも本研究による新たな発見であり、原著論文として投稿した。ERAD機能と生活習慣病との関連を研究する基盤になると期待される。
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