| 研究課題/領域番号 |
17K07498
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| 研究機関 | 国立研究開発法人産業技術総合研究所 |
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研究代表者 |
小林 慎 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 主任研究員 (10397664)
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| 研究分担者 |
幸田 尚 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (60211893) [辞退]
石野 史敏 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60159754)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | X染色体の不活性化 / エピジェネティクス / 性差 / 表現型のばらつき / long non-coding RNA / 疾患モデルマウス |
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| 研究実績の概要 |
ゲノムプロジェクトの成果から、「ゲノム上のがらくた」と思われてきた領域には、タンパク質をコードしないnon-coding RNA （ncRNA) が多量に存在することが分かってきた（Kapranov P、Science, 2007)。その中でmiRNAを代表とする小さなRNAの機能解析は進んでいるが、200塩基以上の長い ncRNA（long non-coding RNA, lncRNA）は、個体レベルで機能が明らかになった例は僅かであり、その生理的な役割を明らかにすることが求められている。我々が発見したFat60/Ftx lncRNAの個体での機能を解析するためノックアウトマウスを作製したところ、一部個体で、眼の発生に異常を示すマウスが出現することを明らかにした。更に興味深いことに、表現型は性差を示すことが分かった。異常は雌KOマウスで見られるが、雄では異常は殆ど見られない。また、このような異常は同腹の野生型の個体では見られない。また、異なるESラインから作製したKOマウスにも同様の異常が見られたことから、表現型はlncRNAをKOしたことに由来すると想定される。KO胎仔の形態異常はが「どの細胞」で「いつ」起こるか特定する目的で、胎仔期を遡り、発生の各ステージでの組織切片の詳細な解析を行った。異常は目の発生の初期段階から、観察され表現型の重篤度はばらつきを呈する。最も多い表現型は虹彩欠損が原因でおこる眼杯裂閉鎖不全が観察された。これはKOマウスがヒト小(無)眼球症と酷似した表現型を示すことを示している。更に、体系的、網羅的遺伝子発現解析を行うことにより、表現型の異常は雌の発生に必須なX染色体の不活性化の異常であることを明らかにした（Hosoi Nat Commun 2018）。この成果はlncRNAの機能を個体及び分子レベルで理解する大きな一歩であると考える。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
1: 当初の計画以上に進展している
理由
成果は論文にもまとまり、これまで原因不明であった性差を示す現象を、非常に分かりやすく説明することに成功した。この成果はlncRNAの機能を個体及び分子レベルで理解する大きな一歩であると考える。
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| 今後の研究の推進方策 |
lncRNAの機能解析を進め、エピジェネティクス制御との関連を分子レベルで理解する。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
マウスが予定より増えなかったため、飼育費の一部を翌年に繰り越し。
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