表現型が雌雄差を示す長鎖ノンコーディング RNAノックアウトマウスの解析

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K07498
• 研究機関: 国立研究開発法人産業技術総合研究所
• 研究代表者: 小林 慎 国立研究開発法人産業技術総合研究所, 生命工学領域, 主任研究員 (10397664)
• 研究分担者: 幸田 尚 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 准教授 (60211893) [辞退] ; 石野 史敏 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (60159754)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: エピジェネティクス / X染色体不活性化 / X連鎖非メンデル遺伝

研究実績の概要

ゲノムプロジェクトの成果から、「ゲノム上のがらくた」と思われてきた領域には、タンパク質をコードしないnon-coding RNA （ncRNA) が多量に存在することが分かってきた（Kapranov P、Science, 2007)。その中でmiRNAを代表とする小さなRNAの機能解析は進んでいるが、200塩基以上の長い ncRNA（long non-coding RNA, lncRNA）は、個体レベルで機能が明らかになった例は僅かであり、その生理的な役割を明らかにすることが求められている。我々が発見したFtx lncRNAの個体での機能を解析するためノックアウトマウスを作製したところ、一部の雌個体で、眼の発生に異常を示すマウスが出現することを明らかにした。異常は目の発生の初期段階から、観察され表現型の重篤度はばらつきを呈する。最も多い表現型は虹彩欠損が原因でおこる眼杯裂閉鎖不全が観察された。これはKOマウスがヒト小(無)眼球症と酷似した表現型を示すことを示している。更に、網羅的遺伝子発現解析を行ない、表現型が雌の発生に必須なエピジェネティック制御であるX染色体の不活性化（XCI）の異常で起こるモデルを提唱した（Hosoi Nat Commun 2018）。従来の定説では、XCIの異常は、雌は致死と考えられてきたが、我々の結果はこの常識を覆し、部分的なXCIの異常は、雌でのみ起こる遺伝性疾患の原因となることを世界で初めて示した。この成果は、XCIのようなエピジェエンティクスのメカニズム異常と遺伝性疾患との関係を明らかにするものであり、今後のヒト遺伝性疾患を対象としたエピジェネティクス解析の重要性、発展性を示す結果である。

研究成果

• [雑誌論文] Visualization of X chromosome reactivation in mouse primordial germ cells in vivo. (2021)
  • 著者名/発表者名: Haramoto Y, Sakata M, Kobayashi S.
  • 雑誌名: Biol Open. 巻: 10 ページ: ー
  • DOI: 10.1242/bio.058602.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vitro generation of functional murine heart organoids via FGF4 and extracellular matrix. (2021)
  • 著者名/発表者名: Lee J, Sutani A, Kaneko R, Takeuchi J, Sasano T, Kohda T, Ihara K, Takahashi K, Yamazoe M, Morio T, Furukawa T, Ishino F.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 11 ページ: 4283
  • DOI: 10.1038/s41467-020-18031-5.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The role of eutherian-specific RTL1 in the nervous system and its implications for the Kagami-Ogata and Temple syndromes. (2021)
  • 著者名/発表者名: Kitazawa M, Sutani A, Kaneko-Ishino T, Ishino F.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 26 ページ: 165-179
  • DOI: 10.1111/gtc.12830.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deficiency and overexpression of Rtl1 in the mouse cause distinct muscle abnormalities related to Temple and Kagami-Ogata syndromes. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kitazawa M, Hayashi S, Imamura M, Takeda S, Oishi Y, Kaneko-Ishino T, Ishino F.
  • 雑誌名: Development. 巻: 147 ページ: -
  • DOI: 10.1242/dev.185918.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [図書] 動物の事典 (2020)
  • 著者名/発表者名: 末光 隆志
  • 総ページ数: 772
  • 出版者: 朝倉書店
  • ISBN: 4254171668
• [備考] 研究者紹介（産業技術総合研究所）
  • URL: http://staff.aist.go.jp/kobayashi.shin/
• [備考] 細胞分子工学研究部門 動的創薬モダリティ研究グループ web page
  • URL: https://unit.aist.go.jp/cmb5/group/8-9Group.html