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2017 年度 実施状況報告書

自在な立体制御を目指した有機・酵素ワンポット不斉合成反応の開発

研究課題

研究課題/領域番号 17K07785
研究機関地方独立行政法人大阪産業技術研究所

研究代表者

佐藤 博文  地方独立行政法人大阪産業技術研究所, 森之宮センター, 研究主任 (70443546)

研究分担者 渡辺 嘉  地方独立行政法人大阪産業技術研究所, 生物・生活材料研究部, 研究主任 (60416310)
川崎 英也  関西大学, 化学生命工学部, 教授 (50322285)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワードワンポット反応 / 酵素反応 / アルコールデヒドロゲナーゼ / chemo-enzymaticプロセス / 1-フェニルエタノール
研究実績の概要

本研究は金属触媒反応と生物触媒反応を組み合わせたマルチステップワンポットchemo-enzymatic反応システムを構築することを目的としている。平成29年度は金属触媒反応として酸化マンガンを用いた酸化反応の最適化を行い、ジクロロメタン中転化率99%以上で (rac)-1-フェニルエタノールアルコールを得る反応系を開発した。一方、生物触媒反応としてデヒドロゲナーゼLK-ADHを用いた還元反応の最適化では、アセトフェノンの還元により 光学活性な(R)-フェニルエタノールを96%の化学収率と99%ee以上の光学収率で得る反応系を開発した。以上より、金属触媒反応と生物触媒反応がそれぞれ良好に進行する反応条件を見つけることができた。
続いて、それぞれの反応を組みあわせたワンポット反応を行ったところ、酵素による不斉還元が進行せず、中間体となるアセトフェノンが95%で得られることがわかった。この原因は酸化マンガンによる酵素の失活であり、酸化マンガンの添加からわずか10分で活性が1/10に低下することがわかった。この問題点を解決するために、ポリジメチルシロキサン (PDMS) で作成した膜容器を用いて酸化反応と還元反応にしきりをして逐次反応を行った。最適化した条件を基に、PDMS膜を用いた逐次反応を行った結果、(R)-1-フェニルエタノールが収率31%、光学収率99%eeで得られた。これにより、PDMS膜を用いた酸化反応と還元反応がともに進行し、互換性のない金属触媒反応と生物触媒反応がPDMS膜を用いることでワンポットchemo-enzymatic反応システムとして有効に機能することがわかった。それぞれの触媒量、補酵素の再生に必要なイソプロピルアルコール量を最適化することにより、最終的に収率92%、光学収率99%eeの系を開発することができた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成29年度の研究目標は、研究の骨子となる光学活性な1-フェニルエタノールのchemo-enzymatic生成プロセスを開発することである。
研究のステージはそれぞれの①素反応の最適化、②素反応同士の組み合わせの確認、③うまくいかない場合にPDMS膜の有効性を確認すること、④PDMS膜を用いたchemo-enzymaticプロセスの最適化による化学収率と光学収率の改善、⑤生成物のHPLC分析条件の開発であるが、①ではそれぞれの素反応が定量的に進行する条件を見つけ出すことができた。②では、単純な素反応同士の組み合わせではchemo-enzymatic反応が進行しないことがわかり、これが酸化マンガンによる酵素あるいは補酵素の失活であることを突き止めた。③ではPDMS膜を導入することにより酸化マンガンと酵素の接触を断ち、化学収率は低いもののchemo-enzymaticプロセスが進行することを示した。④では各試薬の量を最適化することにより92%の化学収率と99%eeの光学収率を達成した。⑤では1-フェニルエタノールの芳香環にメチル基やクロロ基が導入された誘導体について、その光学異性体を分離できる条件を確立した。
以上のように、平成29年度に計画されていたすべての計画について良好な結果が得られており、研究は順調に進展している。

今後の研究の推進方策

次年度の計画では、本年度に確立したchemo-enzymaticプロセスを基に、基質特異性の調査を行う。基質の準備および生成物の分離条件も確立しており、計画通り各種基質特異性および反応の拡張性について検討を行う。併せて、基質と生成物の絶対配置が逆となるような、光学反転法の確立にも取り組む。
以上のように、平成30年度では特に計画を変更することなく、研究を遂行していく。

次年度使用額が生じた理由

研究で用いている1-フェニルエタノール類やアセトフェノン類の迅速な分析のためにガスクロマトグラフィー装置(およそ150万円)が必要となり、次年度分と合わせてこれを購入するため。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2018 2017 その他

すべて 国際共同研究 (1件) 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件) 学会発表 (6件) (うち国際学会 3件)

  • [国際共同研究] Bielefeld University(Germany)

    • 国名
      ドイツ
    • 外国機関名
      Bielefeld University
  • [雑誌論文] Formal Enantioselective Hydroamination of Non‐Activated Alkenes: Transformation of Styrenes into Enantiomerically Pure 1‐Phenylethylamines in Chemoenzymatic One‐Pot Synthesis2017

    • 著者名/発表者名
      Florian Uthoff, Hirofumi Sato, Harald Groeger
    • 雑誌名

      ChemCatChem

      巻: 9 ページ: 555-558

    • DOI

      10.1002/cctc.201601463

    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] リパーゼ応答性蛍光プローブを用いたリパーゼ活性の定量分析2018

    • 著者名/発表者名
      三輪真之、渡辺嘉、靜間基博、川崎英也、佐藤博文
    • 学会等名
      日本化学会第98春季年会
  • [学会発表] Deracemization of 1-phenylethanols by chemo-enzymatic combination Mn O2-oxidation and ADH-reduction through compartmentalization2017

    • 著者名/発表者名
      Hirofumi Sato, Rei Yamada, Takaaki Kiryu, Ryuichi Arakawa, Hideya Kawasaki
    • 学会等名
      The Asian Conference on Oleo Science 2017 and The 56th Annual Meeting of the Japan Oil Chemists' Society
    • 国際学会
  • [学会発表] Design and Synthesis of Fluorescent Probe for Efficient Lipase Detection Based on TokyoGreen Platform2017

    • 著者名/発表者名
      Masayuki Miwa, Yomi Watanabe, Motohiro Shizuma, Hideya Kawasaki, Hirofumi Sato
    • 学会等名
      The Asian Conference on Oleo Science 2017 and The 56th Annual Meeting of the Japan Oil Chemists' Society
    • 国際学会
  • [学会発表] 蛍光基質を用いたエーテル化合物分解菌分離法の検討2017

    • 著者名/発表者名
      田中重光、佐藤博文、永尾寿浩
    • 学会等名
      環境微生物系学会合同大会2017
  • [学会発表] アリールアゾカリックス[n]アレーン (n = 34, 6, 8) の錯形成挙動とレーザー脱離イオン化マトリックス効果2017

    • 著者名/発表者名
      安達吉宏、川野真太郎、佐藤博文、小野大助、川崎英也、荒川隆一、靜間基博
    • 学会等名
      有機典型元素化学会
  • [学会発表] Chemocleavable Nonionic Surfactants Bearing Mono-dispersed Polyethylene Glycol Derived from Diethyl Tartrate2017

    • 著者名/発表者名
      Daisuke Ono, Makoto Okumura, Shintaro Kawano, Hirofumi Sato, Motohiro Shizuma, Araki Masuyama
    • 学会等名
      American Oil Chemits' Society
    • 国際学会

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公開日: 2018-12-17  

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