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2019 年度 研究成果報告書

TDP-43結合mRNAとその翻訳産物を標的にした孤発性ALSの病理及び治療研究

研究課題

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研究課題/領域番号 17K08077
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
研究分野 獣医学
研究機関滋賀医科大学

研究代表者

守村 敏史  滋賀医科大学, 神経難病研究センター, 助教 (20333338)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワードTDP-43 / ALS / ノックダウン / 細胞質凝集体 / SOD1 / VHL
研究成果の概要

孤発性筋萎縮性側索硬化症(ALS)の原因蛋白質TDP-43の発現抑制に伴い発現変動する遺伝子解析を行い、その遺伝子の転写・翻訳産物の発現が劇的に低下する遺伝子を同定した。本遺伝子産物は、凝集活性を亢進させたTDP-43及び代表的な家族性ALS変異を持つsuperoxide dismutase と会合し、更に、これら異常蛋白質の細胞からの除去に重要な役割を担っているvon Hipple-Lindau (VHL)にも会合した。以上の結果から、本遺伝子産物はVHLの機能制御をすることにより、ALS及びTDP-43病理を伴うその他の疾患の進行に関与している可能性が示唆された。

自由記述の分野

分子神経科学

研究成果の学術的意義や社会的意義

孤発性ALSは、 原因蛋白質であるTDP-43の凝集塊形成による蛋白質毒性とその機能不全により引き起こされるものと考えられている。本研究期間に、TDP-43により発現制御を受ける遺伝子産物の一つが、高凝集性TDP-43や家族性ALSの原因蛋白質による凝集塊に共局在し、これら異常蛋白質の除去に関与している可能性を見出した。即ち、異常蛋白質からの毒性とTDP-43の機能不全はそれぞれ異なる分子メカニズムによりALSの病理基盤を形成すると考えられてきたが、本研究により共通のプレイヤーが存在する可能性が示唆された。

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公開日: 2021-02-19  

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