血糖値の恒常性維持や寿命延長の鍵となる転写因子FOXO1は、インスリン-Aktシグナル経路を介したリン酸化に加えて、CBPによるアセチル化制御を受けることが知られていたが、アセチル化修飾の引き金となる生理的条件は不明であった。本研究では、「過剰なグルコース代謝が細胞内のアセチルCoA量を上昇させることでFOXO1のアセチル化を亢進する」という新たな仮説を提唱し、哺乳類培養細胞や線虫を用いたin vitro、in vivoの両面から検証を進める。2019年度までに明らかにした内容は以下の通りである。 (1) 哺乳類培養細胞株においては、高グルコース培地で24時間培養することによって、過剰発現および内在性のいずれの場合でも、FOXO1のフォークヘッドドメイン内に存在するリジン残基のアセチル化が亢進した。 (2) 上述したFOXO1のアセチル化の亢進は、高グルコース培地培養による活性酸素の産生に起因するものではなく、解糖系の代謝を介するものである。 (3) 線虫C.elegansをグルコース添加培地で飼育すると、FOXO1のオルソログであるDAF-16のアセチル化が亢進し、この時、寿命の短縮が認められる。 (4) グルコース添加培地での寿命の短縮はdaf-16遺伝子依存的であり、さらにAktシグナル経路が大きく減弱したdaf-2変異体でも同様にみられることから、この現象はDAF-16のリン酸化ではなくアセチル化による影響であることが示唆された。 (5) グルコース代謝からのアセチルCoA産生に関わる酵素ACLをノックダウンした線虫においても、グルコース添加によるDAF-16のアセチル化の亢進は認められた。
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