キラルな高活性炭素反応種を用いた四置換炭素含有生理活性天然物の不斉全合成研究

2018 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 17K08208
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 吉村 智之 金沢大学, 薬学系, 准教授 (20432320)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 天然物全合成 / 不斉合成

研究実績の概要

１）Sigillin A 全合成の鍵中間体となる四級不斉炭素含有二環式ケトンの不斉合成法の開発：ビニルリチウムの分子内不斉非対称化による四級不斉炭素含有二環式ケトンの合成が可能になったものの，その光学純度は 39% ee と満足いくものではなかった。そこで，キラルリガンドを種々検討し，光学純度の向上を目指し実験を行った。Sparteineやキラルな 1,2-ジアミン誘導体，TADDOL 誘導体，アミノアルコール誘導体を用いて反応を行ったものの，光学純度の向上には至らなかった。一方，sigillin A の全合成を見据え，得られた二環式ケトンからの合成を開始した。三級アルコールを脱水によりジエンへと変換後，ジヒドロキシル化により位置選択的にジオールへと変換した。現在，本化合物からの sigillin A への合成を検討中である。
２）Gonytolide A の全合成研究：ビス（o-ブロモフェニルトリフラート）のリチウム－ハロゲン交換を経由するクロマン骨格構築が困難であったことから、吉岡らによって報告されている，ベンザインを経由するクロマン構築法を試みることととした。ベンザイン前駆体となるビス（o-トリメチルシリルフェニルトリフラート）の合成を行った。種々検討を行ったが、芳香環の電子密度が高いため，所望の基質合成ができないことが分かった。そこで，フェニルアニオンを経由する合成ルートを検討するため，側鎖部分の合成に着手した。4-butyne-1-ol の水酸基を TBS 化後，n-BuLi とパラホルムアルデヒドを用いてプロパルギルアルコールを得た。これに対し，Red-Al と続くヨウ素処理により，アルケニルヨウ素の合成を行った。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

１）Sigillin A の全合成: 当初の計画では，アルケニルリチウムによる分子内不斉非対称化で，高い光学純度が達成できると考えていた。種々条件検討を行ったものの，39% ee を上回る光学純度が達成できていない。現在，ラセミ体による合成ルート確立を目指して研究を進めているものの，鍵反応での光学純度向上の検討に時間を費やしたことから，当初の計画より若干遅れ気味である。
２）Gonytolide A の全合成：計画では，低温条件下におけるキラルビベンザインと不飽和エステルによる hetero-Diels-Alder 反応で，軸不斉クロマン骨格合成を目指した。しかし、ビベンザインと不飽和エステルとの hetero-Diels-Alder 反応が困難であったことから、ビベンザイン前駆体のデザインを変更した。このことから，基質合成に時間がかかり，当初の計画より若干の遅れが生じている。

今後の研究の推進方策

１）Sigillin A の全合成：鍵反応における光学純度の向上を目指しつつ,全合成ルートの開拓を行っていく。現在,ラセミ体での鍵中間体合成は可能であることから,この化合物からの sigilln A 全合成を試みる。
２）Gonytolide A の全合成：ビベンザインを鍵とする合成ルートは困難であると考えられるので、フェニルアニオンを経由する合成ルートを探索する。本ルートにおける合成中間体は,既に合成している軸不斉ビフェニル化合物を利用できることから、側鎖部分の合成法を確立後,全合成に向けてフェニルアニオンと側鎖のカップリング反応を種々検討する。

次年度使用額が生じた理由

今年度は研究の進行に若干の遅れがあったため，当初の計画より消耗品の量がいくぶんか少なくなり，差額が生じた。来年度は，研究計画を確実に遂行するため，実験に必要な試薬類の購入に差額分を充てる予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Formal [4+2] cycloaddition of 3-phenylcyclobutanones with nitriles (2019)
  • 著者名/発表者名: Igarashi, E.; Sakamoto, K.; Yoshimura, T.; Matsuo, J.
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 巻: 60 ページ: 13-15
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2018.11.040
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of 8-Oxabicyclo[3.2.1]octanes by TiCl4-Mediated Reactions of 3-Alkoxycyclobutanones and Allenylsilanes (2018)
  • 著者名/発表者名: Tatsuo Onnagawa, Mizuki Yamazaki, Tomoyuki Yoshimura, Jun-ichi Matsuo
  • 雑誌名: Synlett 巻: 29 ページ: 2717-2721
  • DOI: 10.1055/s-0037-1611276
  • 査読あり
• [雑誌論文] Asymmetric Synthesis of beta-Lactams By Intramolecular Conjugate Addition of Serine and Cysteine Derivatives via Memory of Chirality (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryuichi Hyakutake, Tomoyuki Yoshimura, Yoshihiro Ueda, Kazuhiro Hayashi, Takumi Furuta, Takeo Kawabata
  • 雑誌名: Heterocycles 巻: 97 ページ: 1128-1147
  • DOI: 10.3987/COM-18-S(T)95
  • 査読あり
• [雑誌論文] "Palladium-catalyzed stereoselective intramolecular cyclization and Suzuki coupling of N-arylsulfonyl-alpha-chloroenamides promoted by a g-hydroxy group" (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuto Yabuuchi, Kenta Sakamoto, Tomoyuki Yoshimura, Jun-ichi Matsuo
  • 雑誌名: Tetrahedron 巻: 74 ページ: 4053-4061
  • DOI: 10.1016/j.tet.2018.06.010
  • 査読あり
• [学会発表] シクロブタノンとシロキシジエンとの [4+4]型付加環化反応の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西優奈，吉村智之，松尾淳一
  • 学会等名: 日本薬学会北陸支部第１３０回例会
• [学会発表] Spithioneine 類の全合成研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 上坂歌奈，松尾淳一，吉村智之
  • 学会等名: 日本薬学会北陸支部第１３０回例会