| 研究課題/領域番号 |
17K08251
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| 研究機関 | 星薬科大学 |
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研究代表者 |
服部 喜之 星薬科大学, 薬学部, 教授 (90350222)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | siRNA / がん治療 / 正電荷リポソーム / コンドロイチン硫酸 |
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| 研究実績の概要 |
本研究は、コンドロイチン硫酸投与直後にsiRNA/正電荷リポソーム複合体（siRNAリポプレックス）を投与することにより（連続投与法）、siRNAリポプレックスの肺での集積量を減少させ、効率よく肝転移がんにsiRNAを送達させることができる正電荷リポソームの組成の検討を行うことを目的としている。今年度は、肝転移がんモデルマウスを用いずに正常マウスを用いて連続投与法による肝臓での標的遺伝子発現抑制効果に及ぼす正電荷リポソームの正電荷脂質の影響を調べた。まず、6種類の正電荷コレステロール誘導体を用いて調製した正電荷リポソームを用いてsiRNAリポプレックスを調製し、コンドロイチン硫酸とsiRNAリポプレックス連続投与後の肝臓における標的遺伝子の発現抑制効果について検討を行った。その結果、いずれの正電荷コレステロール誘導体を用いた正電荷リポソームにおいても、連続投与法による肝臓での標的遺伝子発現抑制効果は見られなかった。正電荷コレステロール誘導体を用いた正電荷リポソームは連続投与法には適していないと考え、2本鎖または3本鎖のアルキル鎖を有する10種類の正電荷脂質を用いて正電荷リポソームを調製し、コンドロイチン硫酸とsiRNAリポプレックス連続投与後のsiRNAの生体内分布を調べた。その結果、4種類の正電荷リポソームにおいて、連続投与法により肝臓での高いsiRNAの集積性が認められたため、これら正電荷リポソームを用いて連続投与法による肝臓での標的遺伝子の発現抑制効果について検討を行った。その結果、3種類のリポソームにおいて有意な肝臓での遺伝子発現抑制効果が認められた。以上の結果から、連続投与法で用いる正電荷リポソームの正電荷脂質の違いは、siRNAのマウス生体内分布や肝臓における遺伝子発現抑制効果に影響を与えることが明らかとなった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の実験計画では、正電荷リポソームの正電荷脂質として正電荷コレステロール誘導体に着目し、siRNAリポプレックスとコンドロイチン硫酸の連続投与による肝転移がん治療を行う予定であったが、正電荷コレステロール誘導体を用いた正電荷リポソームは、連続投与法に適していないことが判った。そこで正電荷脂質を正電荷アルキル鎖脂質に変更して正電荷リポソームを調製し、連続投与法によるsiRNAの生体内分布や遺伝子発現抑制効果を評価したところ、正電荷コレステロール誘導体を用いた正電荷リポソームよりも高い効果が得られることが判った。そのため、当初の研究計画と使用する正電荷脂質が異なるものの、実験計画書に記載した研究内容に従い、研究は進んでいるものと考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
正電荷リポソームの正電荷脂質の違いにより、連続投与後の肝臓における標的遺伝子の発現抑制効果に大きな違いが見られたことから、遺伝子発現抑制効果の高い正電荷脂質を用いた正電荷リポソームを用いて、siRNAリポプレックスとコンドロイチン硫酸連続投与後の肝転移がんに対する抗腫瘍効果を調べる予定である。
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