| 研究課題/領域番号 |
17K08256
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| 研究機関 | 名城大学 |
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研究代表者 |
丹羽 敏幸 名城大学, 薬学部, 教授 (30198543)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 湿式ビーズ粉砕 / 液体窒素 / ドライアイス / ナノ粒子 / コンタミレス / 難溶性医薬品 |
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| 研究実績の概要 |
超低温粉砕（液体窒素中でのビーズ粉砕）を製薬産業における実際の製品開発に利用できる粉砕技術として提示することを研究目標とし，異物混入対策に取り組んだ。ビーズ素材として，常温・常圧下で昇華するドライアイス（固体二酸化炭素）を採用した．
市販の円柱形ドライアイスペレットを液体窒素中に浸漬することで、自己破壊的に球形顆粒へと形状変換することを見い出し，粒状ドライアイス（ドライアイスビーズ）の取得方法を確立した．円柱形ペレットから球形ビーズへの形態変化をCCDカメラ付き顕微鏡システムにより経時的に撮影し，画像解析した．その結果，圧縮成形ペレットが元の（成形前の）粒状ドライアイスに復元する形成機構であること，その変態は瞬時（10秒以内）に完了することを解明した．
また，得られたドライアイスビーズの低温撹拌下での形態変化を顕微鏡観察した．脆く砕けやすいイメージのドライアイスであるが，液体窒素中で数時間攪拌しても凹凸のある表面が削れてラウンド化する程度で，ビーズ自身の破壊や割断は発生せず，粉砕ビーズとしての適性を有していることを明らかにした．
ドライアイスビーズによる液体窒素中でのビーズ粉砕の検討では，重質なジルコニアビーズと比較し，粉砕速度は緩徐なものの，4～6時間の撹拌により，1.5μm程度の平均径を有するサブミクロン粒子を得るに至った．また，粉砕効果を高めるための最適ビーズ径やビーズ量，最適運転条件を見い出した．加えて，これまでモデル薬物として適用してきたフェニトインに加え，結晶サイズや形状の異なる2種類の薬物結晶（イブプロフェン，フェキソフェナジン塩酸塩）へ展開し，同等の粉砕粒子径が得られることを証明した．こうして本研究で提示したコンタミレス超低温粉砕が，医薬品産業での利用価値があることを明示した．
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
分散媒として液体窒素，粉砕媒体としてドライアイスを用いることで，ビーズからの異物混入を発生しないコンタミレス・ナノ粉砕技術の確立という大目標を達成するに至った．また，市販製品としては入手できない粒状ドライアイス（ドライアイスビーズ）の簡易な調製法を確立するとともに，生成ビーズ像を画像解析して粒径と形状を数値化し，その生成機構を解明することができた．更に，ドライアイスビーズの粉砕媒体としての適性を示し，従来法にはない新規な粉砕系（分散媒・ビーズ）による医薬品結晶の微粉砕技術を完成するに至った．
しかし，粉砕粒子の粒子径の一部はサブミクロン領域（＜ 1μm）に到達するものの，シングルミクロン（1～10μm）の粒子も存在し，「粉砕粒子サイズとして平均粒子径が100nm以下で分布域全体が300nm以下，サブミクロン率100％」というアンダー100nmの目標には依然として達していない．次年度以降に取り組むべき課題が明らかになったものの，本研究はおおむね計画通りに進行していると捉えている．
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| 今後の研究の推進方策 |
本年度の研究遂行より課題として挙がった「アンダー100nmナノ粉砕」の達成へ向け，技術改良を図る．その方策として，これまで使用してきた回転盤による湿式撹拌法に加え，容器回転法，容器振動法を検討し，粉砕能力について評価する．通常，これらの装置は試料容器を密封した状態で運転するが，液体窒素の封じ込めができないため，圧力弁を備えた粉砕容器を自ら試作し，粉砕を遂行する。また空気中の水蒸気による結露対策も併せて検討する．取り掛かりの際には、汎用の各種サイズのジルコニアビーズを用いて稼働条件を探索しつつ，粉砕能力の事前情報を得ておく．続いて媒体をドライアイスビーズに変更し，運転に係る各種条件（回転速度・ビーズ仕込み量・粉砕時間・ビーズ径など）を調整し，更に微細な粉砕物の獲得を目指す．
また，脆く粉々になり易いドライアイスを粉砕ビーズとして用いた超低温粉砕の粉砕機構の解明に取り組んでいく．各種薬物結晶，及びドライアイスビーズの微小表面硬さをマイクロインデンテーション法にて測定する．この際、力学特性の温度依存性を評価するため，常温に加え液体窒素中での応力試験を実施し，医薬品粒子の低温脆性破壊，並びにドライアイスビーズの超低温硬化特性を検証する．加えて，粉砕が進行するためのビーズと被粉砕物の相対的な粒子強度について考察する．微小応力特性と粉砕の成否との関係性を見極めたうえで，本法が適用可能な薬物結晶を応力特性の観点から事前に予測する方法を確立する．以上のように粉砕機構を力学的観点から解析し，一般には粉砕媒体として強度不足であると認識されるドライアイスビーズでどのように粉砕が進行するかについて解明していく．
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