薬物代謝酵素の動的構造揺らぎがリガンドおよび水分子の認識に与える影響

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K08257
• 研究機関: 名城大学
• 研究代表者: 小田 彰史 名城大学, 薬学部, 教授 (50433511)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 薬物代謝酵素 / 分子シミュレーション / 遺伝多型

研究実績の概要

平成31年・令和元年度では、シトクロムP450（CYP）およびジヒドロピリミジナーゼ（DHP）、カルボキシエステラーゼ（CES）、N-アセチルトランスフェラーゼ（NAT）のシミュレーションを行った。これらについては野生型および変異型のシミュレーション、あるいはヒトおよびイヌタンパク質のシミュレーションを行い、その結果を比較した。前者では遺伝子変異の影響が酵素活性に与える影響、後者では生物種差がタンパク質に与える影響を立体構造の観点から明らかにした。CYPについては前年より行っているCYP2C8およびCYP2A6に加えてCYP2A13のシミュレーションも開始したが、いずれにおいても基質認識部位およびレドックスパートナー結合部位の立体構造に影響が現れた。またこれらは類似した分子種であるにもかかわらず活性部位のサイズに大きな違いがあるが、それがタンパク質柔軟性の差異にも繋がっていることが明らかとなった。DHPでは亜鉛周辺の構造変化が見られたが、それがその部位のみに留まらず、比較的遠方のループ構造の変化へと繋がっていることが見て取れた。CESではイヌのCES2の立体構造がシミュレーションの過程で不安定となり、イヌCES2がヒトCES2と構造が大きく異なっているか、あるいはタンパク質としての発現がヒトと違う可能性が示唆された。NATについては反応の過程においてアセチル基の付く部位が異なるが、それぞれの立体構造を得ることができた。これらのうちCES2は立体構造が解明されておらず、それ以外のタンパク質においても変異体の構造が得られていない（CYP、DHP）あるいは反応サイクル中にあるタンパク質立体構造が得られていない（NAT）ものばかりであるが、いずれにおいても安定な立体構造を得ることができた。

研究成果

• [国際共同研究] BSUIR(ベラルーシ)
  • 国名: ベラルーシ
  • 外国機関名: BSUIR
• [国際共同研究] Karolinska Institutet(スウェーデン)
  • 国名: スウェーデン
  • 外国機関名: Karolinska Institutet
• [国際共同研究] Mount Kenya University(ケニア)
  • 国名: ケニア
  • 外国機関名: Mount Kenya University
• [雑誌論文] Computational Studies on Water-Catalyzed Mechanisms for Stereoinversion of Glutarimide Intermediates Formed from Glutamic Acid Residues in Aqueous Phase (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomoki Nakayoshi, Shuichi Fukuyoshi, Koichi Kato, Eiji Kurimoto, Akifumi Oda
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 ページ: 2410
  • DOI: 10.3390/ijms20102410
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Selective and competitive inhibition of kynurenine aminotransferase 2 by glycyrrhizic acid and its analogues (2019)
  • 著者名/発表者名: Yukihiro Yoshida, Hidetsugu Fujigaki, Koichi Kato, Kyoka Yamazaki, Suwako Fujigaki, Kazuo Kunisawa, Yasuko Yamamoto, Akihiro Mouri, Akifumi Oda, Toshitaka Nabeshima, Kuniaki Saito
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 10243
  • DOI: 10.1038/s41598-019-46666-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ER subtype selectivity of m-carborane-containing phenols: C-alkyl groups on the m-carborane cage enhance ERα selectivity (2019)
  • 著者名/発表者名: Kiminori Ohta, Takumi Ogawa, Koichi Kato, Akifumi Oda, Yasuyuki Endo
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 29 ページ: 2290-2293
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2019.06.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three dimensional structures of putative, primitive proteins to investigate the origin of homochirality (2019)
  • 著者名/発表者名: Akifumi Oda, Tomoki Nakayoshi, Koichi Kato, Shuichi Fukuyoshi, Eiji Kurimoto
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 ページ: 11594
  • DOI: 10.1038/s41598-019-48134-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Draft Genome Sequence of Saccharomyces cerevisiae Strain Pf-1, Isolated from Prunus mume. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shin Kanamasa, Daiki Yamaguchi, Chiyoko Machida, Tsukasa Fujimoto, Anna Takahashi, Masataka Murase, Shuichi Fukuyoshi, Akifumi Oda, Kenji Satou, Hiro Takahashi
  • 雑誌名: Microbiology Resource Announcements 巻: 8 ページ: e01169-19
  • DOI: 10.1128/MRA.01169-19
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Draft Genome Sequence of Aspergillus terreus High-Itaconic-Acid-Productivity Mutant TN-484 (2019)
  • 著者名/発表者名: Shin Kanamasa, Tomoyuki Minami, Mitsuyasu Okabe, Enoch Y. Park, Tsukasa Fujimoto, Anna Takahashi, Masataka Murase, Shuichi Fukuyoshi, Akifumi Oda, Kenji Satou, Hiro Takahashi
  • 雑誌名: Microbiology Resource Announcements 巻: 8 ページ: e01170-19
  • DOI: 10.1128/MRA.01170-19
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] スクシンイミドおよびグルタルイミド構造に対する古典的分子力場パラメータの評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 仲吉朝希、加藤紘一、福吉修一、栗本英治、小田彰史
  • 雑誌名: 名城大学総合研究所総合学術研究論文集 巻: 18 ページ: 19-28
  • 査読あり
• [雑誌論文] CYP2D6 genotyping analysis and functional characterization of novel allelic variants in a Ni-Vanuatu and Kenyan population by assessing dextromethorphan O-demethylation activity. (2019)
  • 著者名/発表者名: Evelyn Marie Gutierrez Rico, Aoi Kikuchi, Takahiro Saito, Masaki Kumondai, Eiji Hishinuma, Akira Kaneko, Chim Chan, Jesse Gitaka, Tomoki Nakayoshi, Akifumi Oda, Sakae Saito, Noriyasu Hirasawa, Masahiro Hiratsuka
  • 雑誌名: Drug Metabolism and Pharmacokinetics 巻: 35 ページ: 89-101
  • DOI: 10.1016/j.dmpk.2019.07.003
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Computational studies on the mechanisms of nonenzymatic intramolecular cyclization of the glutamine residues located at N-termini catalyzed by inorganic phosphate species (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomoki Nakayoshi, Koichi Kato, Eiji Kurimoto, Akifumi Oda
  • 雑誌名: ACS Omega 巻: 5 ページ: 9162-9170
  • DOI: 10.1021/acsomega.9b04384
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Computational studies on nonenzymatic pyroglutamylation mechanism of N-terminal glutamic acid residues in aqueous conditions (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomoki Nakayoshi, Koichi Kato, Eiji Kurimoto, Akifumi Oda
  • 雑誌名: Molecular Physics 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1080/00268976.2019.1702727
  • 査読あり
• [学会発表] Computational Analysis on Deamidation Mechanisms of Asparagine Residues Catalyzed by Acetic Acid (2020)
  • 著者名/発表者名: Tomoki Nakayoshi, Kota Wanita, Koichi Kato, Eiji Kurimoto, Akifumi Oda
  • 学会等名: 60th Sanibel Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] 分子動力学シミュレーションによる野生型および変異型CYP2A13の立体構造の推定 (2020)
  • 著者名/発表者名: 日置翔、仲吉朝希、加藤紘一、平塚真弘、栗本英治、小田彰史
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] ヒトおよびイヌのカルボキシルエステラーゼ2の分子動力学シミュレーション (2020)
  • 著者名/発表者名: 中野裕二朗、仲吉朝希、加藤紘一、深見達基、中島美紀、栗本英治、小田彰史
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] Functional characterization of 11 allelic variants of CYP2C9 identified in 3554 Japanese individuals (2019)
  • 著者名/発表者名: Kumondai M, Ito A, Saito T, Saito S, Yasuda J, Nagasaki M, Kinoshita K, Yamamoto M, Oda A, Hirasawa N, Hiratsuka M
  • 学会等名: International Conferences on Cytochrome P450
  • 国際学会
• [学会発表] 分子動力学シミュレーションによる野生型および変異型ジヒドロピリミジナーゼの構造解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 名倉鮎香、仲吉朝希、加藤紘一、平塚真弘、栗本英治、小田彰史
  • 学会等名: 第65回日本薬学会東海支部大会
• [学会発表] Computational studies on nonenzymatic succinimide-formation mechanisms of the aspartic acid residues catalyzed by two water molecules (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomoki Nakayoshi, Koichi Kato, Ohgi Takahashi, Eiji Kurimoto, Akifumi Oda
  • 学会等名: The 4th International Conference of D-Amino Acid Research
  • 国際学会
• [学会発表] Effects of main chain conformations on succinimide formation from asparagine residues (2019)
  • 著者名/発表者名: Koichi Kato, Kaho Miura, Tomoki Nakayoshi, Kikuo Tsukamoto, Eiji Kurimoto, Akifumi Oda
  • 学会等名: The 4th International Conference of D-Amino Acid Research
  • 国際学会
• [学会発表] Influence of the conformations of alpha A-crystallin peptides on the isomerization rates of aspartic acid residues (2019)
  • 著者名/発表者名: Tomoki Nakayoshi, Koichi Kato, Eiji Kurimoto, Akifumi Oda
  • 学会等名: The 4th International Conference of D-Amino Acid Research
  • 国際学会
• [学会発表] 分子動力学シミュレーションによるCYP2C8変異体の立体構造解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 仲吉朝希、加藤紘一、松浦絵梨、平塚真弘、栗本英治、小田彰史
  • 学会等名: 日本コンピュータ化学会2019秋季年会
• [備考] 生物物理化学研究室｜名城大学 薬学部
  • URL: http://www-yaku.meijo-u.ac.jp/kenkyu/biophysical/