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2019 年度 実績報告書

脂質代謝酵素を標的とした進行性大腸がんアジュバント療法剤の開発

研究課題

研究課題/領域番号 17K08278
研究機関岐阜薬科大学

研究代表者

松永 俊之  岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (80306274)

研究分担者 井口 和弘  岐阜薬科大学, 薬学部, 准教授 (10295545)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワードアルドケト還元酵素 / 抗がん剤耐性 / 大腸がん
研究実績の概要

平成30年度の検討において、大腸がん細胞の抗がん剤(イリノテカンやイリノテカン活性代謝物SN38、パクリタキセル、5-フルオロウラシル)耐性株においてABCトランスポーターの中でもABCB1の高発現が認められたため、ABCB1高発現機序をウェスタンブロットや阻害剤等により種々調査したところ、ABCB1高発現の主要機序として抗がん剤耐性化に伴うプレグナンX受容体の高発現が示唆された。イリノテカン耐性株と非耐性株におけるイリノテカン代謝物の生成量をLC/MS/MS分析にて調べた結果、大腸がん細胞中にはイリノテカンとSN38のみが検出され、それ以外のイリノテカン代謝物(APC、NPCやグルクロン酸抱合体など)はほとんど検出されなかった。また、イリノテカンやSN38に対する耐性化に伴って細胞中のSN38量は減少し、細胞外(培地中)のSN38量が増加したことから、抗がん剤耐性化によるABCB1の高発現はSN38の細胞外排出能の亢進を介してイリノテカン耐性化に関与すると推察された。
3種のイリノテカン耐性細胞(大腸がんDLD1とLoVo細胞、胃がんMKN45細胞)のイリノテカン感受性はアルドケト還元酵素(AKR)1C3とAKR1B10の既存の阻害剤の添加により非耐性細胞レベルにまで高められた。また、上記3種のイリノテカン耐性細胞はSN38やパクリタキセル、5-フルオロウラシルに対しても交叉耐性を示し、これらの抗がん剤に対する感受性の低下もまたAKR阻害剤の添加によって回復した。以上より、抗がん剤耐性化に伴って高発現するAKRアイソフォームの特異的阻害剤は大腸がん細胞の抗がん剤耐性化や交叉耐性化を抑制するアジュバント療法剤として有用であると考えられた。

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2019 その他

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Pathophysiological roles of autophagy and aldo-keto reductases in development of doxorubicin resistance in gastrointestinal cancer cells.2019

    • 著者名/発表者名
      Matsunaga T, Kawabata S, Yanagihara Y, Kezuka C, Kato M, Morikawa Y, Endo S, Chen H, Iguchi K, Ikari A.
    • 雑誌名

      Chem. Biol. Interact.

      巻: 314 ページ: 108839

    • DOI

      10.1016/j.cbi.2019.108839.

    • 査読あり
  • [学会発表] 乳癌細胞のシスプラチン耐性化におけるアルドケト還元酵素1C3とプロテアソームの意義2019

    • 著者名/発表者名
      小林 美緒、土村 冴花、堀之内 美智、遠藤 智史、井口 和弘、五十里 彰、松永 俊之
    • 学会等名
      第83回日本生化学会中部支部例会
  • [学会発表] 消化器癌細胞のドキソルビシン耐性化におけるオートファジーとアルドケト還元酵素の意義2019

    • 著者名/発表者名
      松永俊之、川畑沙織、小林美緒、岩佐華、井口和弘、遠藤智史、五十里彰
    • 学会等名
      第92回日本生化学会大会
  • [備考] 岐阜薬科大学 生化学研究室ホームページ

    • URL

      http://sv1.gifu-pu.ac.jp/lab/seika/

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公開日: 2021-01-27  

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