| 研究課題/領域番号 |
17K08282
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| 研究機関 | 名古屋市立大学 |
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研究代表者 |
西塚 誠 名古屋市立大学, 大学院薬学研究科, 講師 (00363953)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 脂肪細胞分化 / インスリンシグナル / カリウムチャネル |
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| 研究実績の概要 |
現在、糖尿病患者数増加が世界規模で問題となっているが、その根本的要因は、高脂肪食や運動不足による肥満の増加とそれに伴うインスリン抵抗性の増大である。そのため、II型糖尿病に対する有効な創薬開発には、成熟脂肪細胞におけるインスリン抵抗性惹起の分子機構を解明することが極めて重要である。これまでの検討により、複数のカリウムチャネルが脂肪細胞の分化や機能の制御を介して肥満形成やインスリン抵抗性の惹起に深く寄与することを申請者らは明らかにしている。しかしながら、各種カリウムチャネルがどのような分子機構で制御しているのかについては未だ不明である。そこで本年度は、肥満形成過程で発現が変動するカリウムチャネルに着目し、脂肪細胞分化過程における発現などについて検討した。さらに、KCNMA1のチャネル阻害剤ならびに活性化剤がインスリンシグナルに与える影響を評価した。
電位依存性KCNA1や内向き整流性KCNJ11など複数のカリウムチャネルの発現は、高脂肪食負荷したマウスの白色脂肪組織において有意に低下した。一方、Ca2+活性化IK1などはその発現が増加した。また、IK1は、脂肪細胞分化初期に発現が増加した一方、Two pore型TASK-1は、分化後期に発現が増加した。これらの結果より、複数のカリウムチャネルが脂肪細胞分化過程の様々なステージに発現し、機能していることが強く示唆された。
インスリンの重要な標的臓器である骨格筋においてKCNMA1がインスリンシグナルを制御しうるか検討した。その結果、筋管細胞に阻害剤を添加するとインスリン刺激によるAktのリン酸化レベルは減弱した。さらに、KCNMA1のチャネル開放剤を添加した結果、Aktのリン酸化レベルはやや増加した。これらの結果より、筋管細胞のインスリンシグナル制御にも、KCNMA1のチャネル活性が重要であることが明らかになった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度の検討により、多くのカリウムチャネルが脂肪細胞分化の様々なステージで発現し、機能していること、さらに、KCNMA1のチャネル活性がインスリンシグナル制御に重要であることを明らかにすることができた。今後、今回脂肪細胞分化過程で発現変動することが明らかになった各種カリウムチャネルについて、脂肪細胞分化過程における役割と機能を明らかにする必要があるが、これまで検討がなされてこなかった脂肪細胞分化とカリウムチャネルの関係性についてその一端を解明できたのではないかと考える。さらに、インスリンシグナル制御におけるKCNMA1のチャネル活性の必要性についても明らかにできたことより、概ね目標通りの進展であると考えている。
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| 今後の研究の推進方策 |
本年度の検討により、脂肪細胞分化過程で発現変動することが明らかになったカリウムチャネルについて、発現抑制系ならびに過剰発現系を用いた検討により、脂肪細胞分化における役割を明らかにし、さらに、その詳細な機能メカニズムの解明をめざす。また、様々なタンパク質と相互作用することがわかっているKCNMA1のC末端領域に着目し、インスリンシグナル制御におけるC末端領域の役割を明らかにする、さらに、KCNMA1の発現調節機構についても検討を進める。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
本年度の検討では、当初の予定よりもスムーズに検討を進めることができたため、ガラス器具類ならびにプラスチック器具類の支出を抑えることができた。そのため、翌年度に持ち越した。
（使用計画）
来年度以降の検討においては、今年度得られた結果について、さらに深く掘り下げた検討が必要になる。また、本年度の結果についてさらに掘り下げるためには、新たに抗体およびキットの購入が必要であるため、当初の予定額に加え、次年度使用額をプラスし、検討を進める。
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