| 研究課題/領域番号 |
17K08285
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| 研究機関 | 北里大学 |
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研究代表者 |
今井 浩孝 北里大学, 薬学部, 教授 (50255361)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 抗生物質 / 腸内細菌 / 心不全 / 脂質酸化依存的新規細胞死 / ビタミンE / 無菌マウス |
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| 研究実績の概要 |
心臓特異的GPx４欠損マウスは、ビタミンE添加食では生存できるが、ビタミンEを添加しない通常食では、餌を変えてから約１０日で心臓突然死を起こして致死となる。昨年度我々は、このビタミンE低下による心臓突然死を、抗生物質セフォペラゾン（CPZ）の飲水投与によって抑制できること、腹腔投与では抑制できないことから、腸内細菌の変化が関与している可能性を示唆した。本年度は、CPZによって致死となった悪い腸内細菌が心不全に重要なのか、またはCPZに耐性を示す生き残った腸内細菌が心不全の抑制に重要であるのかを明らかにするために、抗生物質の4剤合剤前処理によって腸内細菌をほぼ無菌状態にした場合（擬似無菌マウス）にCPZの効果が見られるのか。また本当に心臓特異的GPx４欠損マウスの無菌マウスを作成した場合にどうなるのかについて検討を行った。その結果、4剤合剤前処理をした後に、ビタミンEを低下させると、CPZを飲水投与しても致死の抑制効果は見られなくなった。また無菌マウスにおいてもビタミンEを低下させるとCPZ投与しても心不全の延長効果が見られなくなった。このことから、CPZ処理で生き残った腸内細菌が心不全の抑制に関与していることが明らかになった。そこで次に次世代シークエンサーにより、腸内細菌叢の解析を行ったところ、ほぼ1種類の属の腸内細菌叢に変化してることが明らかとなった。また単離した数種類の腸内細菌の培養液を用いて、PHGPx欠損MEF細胞死の抑制効果を調べたところ、弱いながら細胞死を抑制する腸内細菌がいることが明らかとなった。現在さらにこの心不全を制御できる腸内細菌の単離同定を試みている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度において、無菌マウス及び擬似無菌マウスの系を用いて、腸内細菌が心不全の制御に直接関与していること、次世代シークエンサー解析によって、腸内細菌の属を明らかにすることができた。
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| 今後の研究の推進方策 |
単離した腸内細菌を用いて、擬似無菌マウスや無菌マウスに移植することにより、心不全を制御できる腸内細菌の同定を試みる。またメタボローム解析を試みることにより、抗生物質による腸内細菌を介した脂質酸化依存的心不全突然死の抑制メカニズムの一端を明らかにしたい。
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