2019 年度研究成果報告書

エリスロポエチン受容体のリン酸化を介した慢性骨髄増殖性腫瘍の発症機序の解明

研究課題

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研究課題/領域番号	17K08286
研究種目	基盤研究(C)
配分区分	基金
応募区分	一般
研究分野	生物系薬学
研究機関	慶應義塾大学
研究代表者	多胡めぐみ慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 准教授 (30445192)
研究期間 (年度)	2017-04-01 – 2020-03-31
キーワード	慢性骨髄増殖性腫瘍 (MPN) / JAK2V617F変異体 / エリスロポエチン受容体 (EpoR) / STAT5 / ＣＩＳ / チロシンリン酸化
研究成果の概要	チロシンキナーゼJAK2の点変異体 (V617F) が慢性骨髄増殖性腫瘍 (MPN) の原因遺伝子として同定されたが、JAK2の点変異がMPNを発症するメカニズムには不明な点が多い。本研究では、JAK2変異体が誘導する形質転換には、エリスロポエチン受容体 (EpoR)の共発現が必須であることを見出した。また、EpoRのY343、Y460, Y464の3個のチロシン残基のリン酸化が、転写因子STAT5のリン酸化を介して、顕著な発がんシグナルを誘導することを明らかにした。一方、EpoRのY401のリン酸化は、抑制因子CISが結合し、JAK2変異体による発がんシグナルを負に制御することを見出した。
自由記述の分野	シグナル伝達
研究成果の学術的意義や社会的意義	本研究において、チロシンキナーゼJAK2の変異体が誘導するエリスロポエチン受容体 (EpoR) を介した発がんシグナルを解析することにより、慢性骨髄増殖性腫瘍 (MPN)の発症機序の解明へと繋がった。EpoRのY343、Y460、Y464のリン酸化は、STAT5を介した発がん誘導機構に必須であるのに対して、EpoRのY401のリン酸化は、CISとの結合を介して、発現シグナルに抑制的に機能することを見出した。本研究成果は、MPNの治療標的分子の同定へと繋がることが期待される。