研究課題
レチノイン酸 (RA) は、ヒト前骨髄性白血病 (HL60) 細胞に対し強力な細胞分化誘導能を持つことから、急性前骨髄球性白血病患者の治療に使用されている。本研究では、RA核内受容体とは別の作用機構として見出されたレチノイル化反応 (RAによる翻訳後タンパク質修飾) の生理的役割を解明するため、レチノイル化されているRhoグアニンヌクレオチド解離阻害因子 (Rho-GDIβ)、cAMP依存性リン酸化酵素 (PKA) の調節サブユニット(RIIα) 等のシグナル分子、および ヒストン等の核内タンパク質のRAによる影響を解明し、核内受容体を介さないノンジェノミックなエピジェネティクス制御を提唱することを目標にする。先ず、HL60細胞へのRA処理が、Rho-GDIβの分解酵素活性や遺伝子発現に影響を与えることなく、そのタンパク質の分解を阻害することを見出した。また、RA処理によって、RIIαタンパク質の分解が抑制され、4量体のPKAの形で核に移行し、核内タンパク質のリン酸化に関わることで細胞分化を誘導する可能性を示した。さらに、RA処理後PKAによるリン酸化が増大する核タンパク質を質量分析法で解析したところ、数種の転写調節・スプライシング因子等が同定された。また、PKA阻害剤処理で、核内タンパク質のPKAによるリン酸化は阻害され、細胞分化も減弱した。一方RA処理により、ヒストンの異化物が細胞質に留まること、PKAによるリン酸化は増加し、アセチル化は減少することを明らかとした。また、ヒストン2種の野生型と変異体の発現プラスミドを構築し、タンパク質の発現を確認することができたので、RA修飾部位の同定を行っている。以上、レチノイル化が、Rho-GDIβやRIIαを安定化し、PKAの細胞質から核への移行を促し核内遺伝子調節因子に変化を与え、且つ、転写に関わるヒストンの修飾反応に変化を与えることで、RAのエピジェネティクス制御を行うことが示唆された。
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