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NPAS4は、GABA作動性抑制性神経の発達やシナプス形成との関連が報告される転写因子である。全身性NPAS4遺伝子欠損 (NPAS4-KO) マウスが多動、不安関連行動の減少、恐怖記憶の低下、PPIの障害の他、協調運動や運動学習能力の低下を示し、Npas4-KOマウスの脳各部位においてGABA受容体のmRNAレベルが顕著に低下している。さらに、薬剤性けいれん誘発モデルを用いて、Npas4-KOマウスがけいれんの閾値が低いことを見出し、Npas4はHomer1a転写を介して神経興奮を低下させることを明らかにした。また、Npas4はストレス負荷により、グルココルチコイド受容体活性化やNpas4プロモーターの転写開始点付近のCpGアイランドのDNAメチル化亢進を介して発現低下することから、この転写因子がストレス・GABA神経系障害・精神症状発症の関係の鍵であると考えられる。そこで本研究では、Npas4発現低下による精神疾患様行動発現との関わりを解析し、さらにNpas4の発現上昇によるストレス負荷が要因となる精神疾患の発症抑制や治療の可能性を探り、Npas4プロモーター活性を上昇させる化合物を探索し治療に繋げることを目的としてきた。これまでに、Npas4の発現増加による精神疾患治療薬の開発を目指し、市販の化合物ライブラリーからプロモーターアッセイによって候補化合物を探索し数種類の候補化合物を見出した。これらのNpas4プロモーター活性上昇化合物の中から最もプロモーター活性上昇度が強い化合物について、マウスへの投与を行い個体におけるNpas4発現上昇の有無を解析している。
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