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2017 年度 実施状況報告書

ドパミン作動性神経への亜鉛過剰流入から視たパーキンソン病・運動障害の機序と回避

研究課題

研究課題/領域番号 17K08312
研究機関静岡県立大学

研究代表者

玉野 春南  静岡県立大学, 薬学部, 特任講師 (30322697)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワード6-hydoxydopamine / 亜鉛イオン / 酸化ストレス / 黒質細胞死 / ドーパミンニューロン / 運動障害
研究実績の概要

本研究はこれまで注目されなかったドパミン作動性神経への細胞外亜鉛イオン(Zn2+)の過剰な流入がドパミン作動性神経変性ならびにその変性による運動障害の要因となることを実証するものである。H29年度の研究計画に基づき、パーキンソン病モデル動物作製に用いられる神経毒6-ヒドロキシドパミン(6-OHDA)によるドパミン作動性神経細胞内Zn2+レベル増加のメカニズム、ならびにその増加とドパミン作動性神経変性ならびに運動障害との関係を解析した。ラットの黒質に6-OHDAを投与すると黒質細胞内Zn2+は増加したが、この増加は細胞Zn2+キレーターのCaEDTAおよびグルタミン酸受容体サブタイプのAMPA受容体の阻害剤であるCNQXの存在下で抑制された。また、6-OHDAを黒質に灌流すると、黒質の細胞外グルタミン酸濃度は増加し、細胞外Zn2+濃度は低下した。このことから、6-OHDAはZn2+の流入経路として知られるCa2+透過型AMPA受容体活性化を介して流入することが示唆された。また、6-OHDAをラット黒質投与し2週間後における黒質および線条体における神経細胞死および運動障害(アポモルフィン誘発による回転運動増加)は、細胞内Zn2+キレーターのZnAF-2DAまたはTPENの黒質同時投与により改善した。さらに、6-OHDAにより黒質細胞内Ca2+レベルも増加したが、この増加はZnAF-2DAまたはTPENの黒質投与により影響されなかった。これらの結果から、6-OHDA黒質投与による運動障害には、黒質細胞外Zn2+流入による細胞内亜鉛イオン増加に起因した神経細胞死が関与すること、この黒質細胞外Zn2+の流入にはAMPA受容体活性化が関与することが示唆された。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

これまでの研究実績をMol. Neurobiol.等の国際学術雑誌に掲載することができた。

今後の研究の推進方策

農薬の長期的摂取とパーキンソン病発症との関係が注目されている。パラコート、ロテノンの数週間に及ぶ長期暴露により、黒質-線条体ドパミン作動性神経変性伴うパーキンソン病様症状が観察されている。そこで、これらの病態におけるドパミン作動性神経内Zn2+の増加の関与を検討し、関与がある場合にはZn2+キレータによる改善効果を検討する。さらに、6-OHDAやパラコートによる活性酸素種がグルタミン酸作動性神経終末からのグルタミン酸放出を増大させている可能性がある。この可能性についても検討する。

  • 研究成果

    (20件)

すべて 2018 2017

すべて 雑誌論文 (5件) (うち査読あり 5件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (15件) (うち国際学会 2件、 招待講演 5件)

  • [雑誌論文] Extracellular Zn2+ influx into nigral dopaminergic neurons plays a key role for pathogenesis of 6-hydroxydopamine-induced Parkinson's disease in Rats2017

    • 著者名/発表者名
      Haruna Tamano, Ryusuke Nishio, Hiroki Morioka, Atsushi Takeda
    • 雑誌名

      Mol. Neurobiol.

      巻: 印刷中 ページ: 印刷中

    • DOI

      10.1007/s12035-018-1075-z.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] In vitro and in vivo physiology of low nanomolar concentrations of Zn2+ in artificial cerebrospinal fluid.2017

    • 著者名/発表者名
      Haruna Tamano, Ryusuke Nishio, Yukina Shakushi, Miku Sasaki, Yuta Koike, Misa Osawa, Atsushi Takeda
    • 雑誌名

      Sci. Rep.

      巻: 7 ページ: 42897

    • DOI

      10.1038/srep42897

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Weakened intracellular Zn2+-buffering in the aged dentate gyrus and its involvement in erasure of maintained LTP.2017

    • 著者名/発表者名
      Atsushi Takeda, Haruna Tamano, Taku Murakami, Hiroyuki Nakada, Tatsuya Minamino, Yuta Koike
    • 雑誌名

      Mol. Neurobiol.

      巻: 55 ページ: 3856-3865

    • DOI

      10.1007/s12035-017-0615-2

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Involvement of intracellular Zn2+ signaling in LTP at perforant pathway-CA1 pyramidal cell synapse.2017

    • 著者名/発表者名
      Haruna Tamano, Ryusuke Nishio, Atsushi Takeda
    • 雑誌名

      Hippocampus

      巻: 27 ページ: 777-783

    • DOI

      10.1002/hipo.22730. Epub 2017 Apr 13.

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Impact of synaptic Zn2+ dynamics on cognition and its decline.2017

    • 著者名/発表者名
      Atsushi Takeda, Haruna Tamano
    • 雑誌名

      Int. J. Mol. Sci.

      巻: 18 ページ: 2411

    • DOI

      10.3390/ijms18112411.

    • 査読あり
  • [学会発表] 海馬および黒質のシナプス亜鉛イオン毒性:記憶障害からパーキンソン病様運動障害まで2018

    • 著者名/発表者名
      玉野春南
    • 学会等名
      日本薬学会第138年会一般シンポジウムS31(金沢)3月27日
    • 招待講演
  • [学会発表] LTP and memory are lost by extracellular Zn2+ influx: its relationship to aging2017

    • 著者名/発表者名
      Haruna Tamano
    • 学会等名
      International Society for Zinc Biology 2017 Meeting (Pyla, Cyprus), June 22, 2017
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] In vitro and in vivo physiology of low nanomolar concentrations of Zn2+ in artificial cerebrospinal fluid2017

    • 著者名/発表者名
      Haruna Tamano, Yukina Shakushi, Miku Sasaki, Atsushi Takeda
    • 学会等名
      16th International Symposium of Trace Elements in Man and Animals (Saint Petersburg, Russia), J. Trace Elem. Med. Biol., 41S1, p.9, June 26, 2017
    • 国際学会
  • [学会発表] 海馬細胞外Zn2+流入は老齢に伴う認知機能障害に関与する2017

    • 著者名/発表者名
      玉野春南
    • 学会等名
      フォーラム2017:衛生薬学・環境トキシコロジー(仙台) 講演要旨集, p.136, 2017年9月1日
    • 招待講演
  • [学会発表] 認知活動における海馬細胞外Zn2+の陰と陽2017

    • 著者名/発表者名
      玉野春南,武田厚司
    • 学会等名
      メタルバイオサイエンス研究会2017(日本毒性学会 生体金属部会)(岡山) 講演プログラム・要旨集, p.44, 2017年10月13日
    • 招待講演
  • [学会発表] 6-ヒドロキシドパミンによるパーキンソン病様運動障害における細胞内Zn2+シグナルの関与とその回避2017

    • 著者名/発表者名
      西尾隆佑, 森岡洋貴, 玉野春南, 武田厚司
    • 学会等名
      フォーラム2017:衛生薬学・環境トキシコロジー(仙台) 講演要旨集, p.291, 2017年9月1日
  • [学会発表] 6-ヒドロキシドパミンによる細胞外Zn2+流入はドパミン作動性神経変性とパーキンソン病様運動障害を誘導する2017

    • 著者名/発表者名
      西尾隆佑、森岡洋貴、竹内梓紗、玉野春南、武田厚司
    • 学会等名
      第5回メタロミクス研究フォーラム(京都)講演要旨集, p. 31, 2017年11月25日
  • [学会発表] ドパミン作動性ニューロンへの細胞外Zn2+流入は6ーヒドロキシドパミン誘発パーキンソン病様運動障害の一因である2017

    • 著者名/発表者名
      西尾隆佑, 森岡洋貴, 竹内梓紗、玉野春南, 武田厚司
    • 学会等名
      日本薬学会第138年会(金沢)プログラム集28J-pm08S, 2017年3月28日
  • [学会発表] 海馬過剰興奮による記憶消失はCa2+ではなくZn2+の過剰流入に起因する2017

    • 著者名/発表者名
      村上拓,中田裕之,久恒麻里衣,玉野春南,武田厚司
    • 学会等名
      第44回日本毒性学会学術年会(横浜)プログラム・要旨集, S229, 2017年7月10日
  • [学会発表] Physiological role of extracellular Zn2+ and its involvement in synaptic dysfunction in the hippocampus2017

    • 著者名/発表者名
      Haruna Tamano, Yukina Shakushi, Miku Sasaki, Yuta Koike, Atsushi Takeda
    • 学会等名
      第27回金属の関与する生体関連反応シンポジウム(東京) 講演要旨集, p.37, 2017年6月16日
  • [学会発表] 海馬細胞外Zn2+の過剰流入による老齢ラットの認知機能障害2017

    • 著者名/発表者名
      玉野春南, 小池勇太, 大澤美紗,武田厚司
    • 学会等名
      第44回日本毒性学会学術年会(横浜)プログラム・要旨集, S200, 2017年7月12日
  • [学会発表] Memory loss via excess activation of AMPA receptor is induced by Zn2+ influx, but not by Ca2+ influx2017

    • 著者名/発表者名
      Taku Murakami, Hiroyuki Nakada, Marie Hisatsune, Haruna Tamano, Atsushi Takeda
    • 学会等名
      Metallomics 2017 (Vienna, Austria) Book of Abstracts, p.168, August 21, 2017
    • 招待講演
  • [学会発表] パラコート誘発性運動障害は黒質ドパミン作動性神経細胞内の遊離Zn2+キレート化により改善される2017

    • 著者名/発表者名
      森岡洋貴、西尾隆佑、竹内梓紗、玉野春南、武田厚司
    • 学会等名
      第5回メタロミクス研究フォーラム(京都)講演要旨集, p. 32, 2017年11月25日
  • [学会発表] 加齢に伴う海馬歯状回顆粒細胞におけるZn2+バッファリングの脆弱化とその影響2017

    • 著者名/発表者名
      玉野春南、小池勇太、中田裕之、鈴木大貴、武田厚司
    • 学会等名
      第5回メタロミクス研究フォーラム(京都)講演要旨集, p. 24, 2017年11月26日
  • [学会発表] Involvement of intracellular Zn2+ signaling in Parkinson’s syndrome induced with 6-hydroxydopamine and its rescue2017

    • 著者名/発表者名
      Hiroki Morioka, Ryusuke Nishio, Haruna Tamano, Atsushi Takeda
    • 学会等名
      第22回静岡健康・長寿学術フォーラム(静岡)プログラム, p.70, 2017年11月24日

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公開日: 2018-12-17  

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