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パーキンソン病モデルの作製に用いられている6-ヒドロキシドパミンをラット黒質に投与すると、黒質神経変性および運動障害が誘導される。この黒質神経変性の原因は、6-ヒドロキシドパミン由来の活性酸素産生による酸化ストレス傷害とされるがその詳細な機序は明らかではない。本研究の過去２年間の研究成果から、この黒質神経変性には、細胞外Zn2+がグルタミン酸受容体サブタイプのAMPA受容体活性化を介し過剰流入する亜鉛毒性が関与すること、さらに、黒質AMPA受容体の過剰な活性化は、細胞内Zn2+濃度を増加させ、黒質神経変性と運動障害を誘発することを明らかにした。一方、除草剤のパラコートをラット黒質投与したパーキンソン病モデルにおいて、パラコート由来活性酸素が黒質ドパミン作動性神経に投射するグルタミン酸作動性神経終末からのグルタミン酸放出を促進すること、これによりAMPA受容体活性化を介して細胞外Zn2+流入による亜鉛毒性を誘導することが昨年度から当該年度の研究で明らかとなった。パラコート誘発活性酸素はグルタミン酸興奮毒性を誘発し、細胞内Zn2+毒性を介した神経変性を誘発し、運動障害の原因となる。また、これらのパーキンソン症状は亜鉛キレーターの黒質投与により回避されることが当該年度で明らかとなった。さらに、老齢ラットを用いた研究から、パラコート誘発黒質神経変性は加齢により増大し、その原因は加齢による黒質細胞外Zn2+の細胞内流入増大であることが示された。加齢はパーキンソン病の危険因子として知られるが、その実体は加齢に伴う黒質細胞外Zn2+濃度の増大が関与するという新たな知見を示された。
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