| 研究課題/領域番号 |
17K08313
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| 研究機関 | 東北医科薬科大学 |
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研究代表者 |
丹野 孝一 東北医科薬科大学, 薬学部, 教授 (20207260)
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| 研究分担者 |
中川西 修 東北医科薬科大学, 薬学部, 准教授 (50296018)
根本 亙 東北医科薬科大学, 薬学部, 助教 (80635136)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 2型糖尿病 / 神経障害性疼痛 / アンジオテンシン変換酵素2 / アンジオテンシン (1-7) / Mas受容体 / p38 MAPK / ob/obマウス |
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| 研究実績の概要 |
2型糖尿病に起因する神経障害性疼痛のメカニズムを脊髄アンジオテンシン系 (Ang) から検討を行った。
2型糖尿病モデルマウスのob/obマウスの血糖値は、野生型マウスと比較して生後5－15週において増加していた。血糖値の上昇に伴い、ob/obマウスでは機械的アロデニィアが生後11－14週、熱性痛覚過敏が生後10－16週において観察され、これらの痛覚異状は中時間型インスリン製剤（ヒューマリンN）の1日2回皮下投与により改善された。また、野生型マウスと比較してob/obマウス（12週齢）の脊髄背側部でAng変換酵素 (ACE) 2発現量の有意な低下、Mas受容体発現量の低下傾向とp38 MAPKの著しいリン酸化が認められたが、アンジオテンシノーゲン、ACEおよびAT1受容体の発現量には違いは認められなかった。ob/obマウスおよび野生型マウスの脊髄後角においてACE2は神経細胞およびミクログリアに発現しており、アストロサイトには存在しなかった。また、ob/obマウスの脊髄後角におけるACE2陽性神経細胞が減少していた。加えて、Ang (1-7) の脊髄クモ膜下腔内投与はob/obマウスで認められる痛覚異状および脊髄内p38 MAPKのリン酸化を抑制し、この抑制作用はMas受容体遮断薬によってほぼ完全に消失した。
以上の結果から、ob/obマウスで認められる神経障害性疼痛は脊髄後角におけるACE2陽性神経細胞の減少に伴うAng (1-7) 産生系の抑制と、これに起因したp38 MAPKの活性化が関与していることを明らかにした。さらに、Ang (1-7) はMas受容体を介してp38 MAPKのリン酸化を抑制することで2型糖尿病に起因した神経障害性疼痛を抑制することが明らかとなった。
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