糖尿病性血管内皮障害に対する創薬標的分子としてのGRK2

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K08318
• 研究機関: 星薬科大学
• 研究代表者: 田口 久美子 星薬科大学, 薬学部, 講師 (20600472)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: 血管内皮機能不全 / GRK2 / 分子薬理学

研究実績の概要

糖尿病性合併症に共通した病理学的特徴は、血管内皮障害であることが知られている。申請者がこれまでに糖尿病性血管合併症においては、G-protein coupled receptor kinase 2 (GRK2) がAktの上流にて血管弛緩因子であるNOの制御をかけていることを明らかにした。そこで、本研究では、糖尿病病態時に加速的に増加・蓄積される酵素 GRK2に焦点を当て、血管内皮細胞がどのように障害されるのか、そして障害を受けた血管内皮細胞が機能をどのように維持しようと働くのかを明らかにすることを目指した。本年度は、糖尿病モデルマウスに対してGRK2抑制効果を示す既存の薬物または物質を探すことを目指した。GRK2の活性抑制効果をしめす薬物のランダムスクリーニングを行うことを予定していたが、生体内でインスリン分泌を促すglucagon-like peptide 1(GLP-1)が血管内皮細胞においてNOを産生させ、2型糖尿病マウスにおいて、血管内皮機能を改善させるという知見を得たため、GRK2とGLP-1に関係に焦点を絞り、以下の結果を得ることができた。
1.GRK2が様々な臓器で増加が認められている実験的2型糖尿病モデルマウスにおいて、GLP-1の血管弛緩反応が正常マウスと比較して増大することを見出した。この反応はAMPK/Aktの活性化による血管内皮機能改善によることが明らかとなった。
2.上記モデルマウスの胸部大動脈では、GLP-1刺激によりGRK2の量的な変化はもたらさないものの、GRK2の活性が抑制される可能性が見いだされた。

研究成果

• [雑誌論文] Acute Exposure to Indoxyl Sulfate Impairs Endothelium-Dependent Vasorelaxation in Rat Aorta (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Takayuki、Takayanagi Keisuke、Kojima Mihoka、Taguchi Kumiko、Kobayashi Tsuneo
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 ページ: 338～338
  • DOI: http://doi.org/10.3390/ijms20020338
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of Equol on Vasocontractions in Rat Carotid Arteries Treated with High Insulin (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Takayuki、Takayanagi Keisuke、Kobayashi Shota、Kojima Mihoka、Taguchi Kumiko、Kobayashi Tsuneo
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 42 ページ: 1048～1053
  • DOI: http://doi.org/10.1248/bpb.b19-00051
  • 査読あり
• [雑誌論文] ERK-containing microparticles from a diabetic mouse induce endothelial dysfunction (2019)
  • 著者名/発表者名: Taguchi Kumiko、Narimatsu Haruka、Matsumoto Takayuki、Kobayashi Tsuneo
  • 雑誌名: Journal of Endocrinology 巻: 241 ページ: 221～233
  • DOI: http://doi.org/10.1530/JOE-18-0616
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct Impairment of the Endothelial Function by Acute Indoxyl Sulfate through Declined Nitric Oxide and Not Endothelium-Derived Hyperpolarizing Factor or Vasodilator Prostaglandins in the Rat Superior Mesenteric Artery (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Takayuki、Takayanagi Keisuke、Kojima Mihoka、Katome Tomoki、Taguchi Kumiko、Kobayashi Tsuneo
  • 雑誌名: Biological and Pharmaceutical Bulletin 巻: 42 ページ: 1236～1242
  • DOI: http://doi.org/10.1248/bpb.b19-00177
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glucagon-like peptide-1 increased the vascular relaxation response via AMPK/Akt signaling in diabetic mice aortas (2019)
  • 著者名/発表者名: Taguchi Kumiko、Bessho Nanami、Kaneko Nozomu、Okudaira Kanami、Matsumoto Takayuki、Kobayashi Tsuneo
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 巻: 865 ページ: 172776～172776
  • DOI: http://doi.org/10.1016/j.ejphar.2019.172776
  • 査読あり
• [雑誌論文] Amplification of the COX/TXS/TP receptor pathway enhances uridine diphosphate-induced contraction by advanced glycation end products in rat carotid arteries. (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Takayuki, Kojima Mihoka, Takayanagi Keisuke, Katome Tomoki, Taguchi Kumiko, Kobayashi Tsuneo.
  • 雑誌名: Pflugers Arch. 巻: 471 ページ: 1505～1517
  • DOI: https://doi.org/10.1007/s00424-019-02330-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ラット頸動脈における終末糖化産物長期暴露によるノルアドレナリン収縮減弱機序 (2020)
  • 著者名/発表者名: 松本貴之、高柳奎介、小嶋美帆香、田口久美子、小林恒雄
  • 学会等名: 第49回日本心脈管作動物質学会
• [学会発表] ERK1/2を含んだ糖尿病モデルマウス由来 MPs は血管内の ERK1/2 活性化により血管内皮障害を引き起こす (2020)
  • 著者名/発表者名: 金子 望、田口 久美子、孫田 一輝、前田 莉邑、西浦 駿、舟見 佳夏、伊藤 智里、佐々木 実枝、松本 貴之、小林 恒雄
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] ラット頸動脈における収縮反応に対する advanced glycation endproducts 長期暴露の影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 髙柳 奎介、松本 貴之、小嶋 美帆香、田口 久美子、小林 恒雄
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] ラット頸動脈の uridine diphosphate 誘発収縮反応に対する終末糖化産物の影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 小嶋 美帆香、松本 貴之、髙柳 奎介、田口 久美子、小林 恒雄
  • 学会等名: 第93回日本薬理学会年会
• [学会発表] 糖尿病性血管内皮障害へのマイクロパーティクル含有タンパク質が与える影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 金子 望、田口 久美子、孫田 一輝、前田 莉邑、舟見 佳夏、伊藤 智里、西浦駿、佐々木 実枝、松本 貴之、小林 恒雄
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] 血漿によるiNOS誘導性NO産生は糖尿病時sGC作用を低下させる (2020)
  • 著者名/発表者名: 孫田 一輝、田口 久美子、金子 望、前田 莉邑、舟見 佳夏、伊藤 智里、西浦駿、佐々木 実枝、松本 貴之、小林 恒雄
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] 自然発症高血圧ラット摘出頸動脈におけるUTP及びUDPによる反応 (2020)
  • 著者名/発表者名: 橋本圭世、松本貴之、小嶋美帆香、高柳奎介、香留智樹、前祐利奈、佐藤柚希、倉形雨音、江﨑ゆりか、伊藤真利奈、横山ひより、吉田太賀、田口久美子、小林恒雄
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] 高脂肪食誘発血管障害に対するFenofibrateのNO産生効果 (2020)
  • 著者名/発表者名: 林優里奈、田口久美子、別所七海、金子望、奥平奏美、田中優衣、松本あかり、兼目彩加、鄧慧里、松本貴之、小林恒雄
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] ラット頸動脈平滑筋へのAdvanced Glycation End Products長期暴露の影響とOrganic Cation Transporter 3の関与 (2020)
  • 著者名/発表者名: 高柳奎介、松本貴之、小嶋美帆香、田口久美子、小林恒雄
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] ラット摘出上腸間膜動脈及び大腿動脈における内皮依存性弛緩反応に対するトリメチルアミン-N-オキシド急性暴露の影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 横山ひより、松本貴之、小嶋美帆香、高柳奎介、香留智樹、前祐利奈、橋本圭世、佐藤柚希、倉形雨音、江﨑ゆりか、伊藤真利奈、吉田太賀、田口久美子、小林恒雄
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] ラット腎動脈の血管機能に対する小胞体ストレスの影響：アセチルコリン及びATPによる反応を中心に (2020)
  • 著者名/発表者名: 井下田浩実、松本貴之、高柳奎介、小嶋美帆香、石内愛莉、福田美穂、原史織、丸山真由子、山中達也、吉永俊大、田口久美子、小林恒雄
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] ラット腎動脈の血管機能に対する小胞体ストレスの影響：プロスタノイド誘発収縮反応を中心に (2020)
  • 著者名/発表者名: 原史織、松本貴之、高柳奎介、小嶋美帆香、石内愛莉、福田美穂、井下田浩実、丸山真由子、山中達也、吉永俊大、田口久美子、小林恒雄
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] 糖尿病マウス胸部大動脈におけるMorinおよびQuercetinによるeNOS活性化機序の違い (2020)
  • 著者名/発表者名: 小川千瑛、田口久美子、田野育実、金子望、沼生千秋、我妻未菜美、鈴木杏、黛咲有、松本貴之、小林恒雄
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] 糖尿病マウスにおける血清および血漿が血管内皮機能におよぼす影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 舟見佳夏、田口久美子、金子望、孫田一輝、前田莉邑、伊藤智里、西浦駿、佐々木実枝、松本貴之、小林恒雄
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] 糖尿病時、GLP-1はAMPK/Akt経路の活性化により血管を弛緩させる (2020)
  • 著者名/発表者名: 奥平奏美、田口久美子、別所七海、金子望、松本貴之、小林恒雄
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] ERK1/2制御による糖尿病性血管障害とマイクロパーティクルの関係 (2020)
  • 著者名/発表者名: 前田莉邑、田口久美子、金子望、孫田一輝、舟見佳夏、伊藤智里、西浦駿、佐々木実枝、松本貴之、小林恒雄
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] イチョウ葉エキスによる糖尿病性血管障害における有効性の検討 (2020)
  • 著者名/発表者名: 黛咲有、田口久美子、田野育実、金子望、小川千瑛、鈴木杏、中田麻美、松本貴之、小林恒雄
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラット上腸間膜動脈におけるtoll-like receptor 4阻害薬処置の影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 江﨑ゆりか、松本貴之、小嶋美帆香、高柳奎介、香留智樹、前祐利奈、橋本圭世、佐藤柚希、倉形雨音、伊藤真利奈、横山ひより、吉田太賀、田口久美子、小林恒雄
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] 2型糖尿病Otsuka Long-Evans Tokushima Fattyラット腎動脈における血管弛緩反応に対するalagebrium慢性投与の影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 丸山真由子、松本貴之、高柳奎介、小嶋美帆香、山中達也、井下田浩実、石内愛莉、原史織、福田美穂、吉永俊大、田口久美子、小林恒雄
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] 終末糖化産物長期暴露ラット頸動脈のノルアドレナリン誘発収縮反応に対するカリウムチャネル阻害薬の影響 (2020)
  • 著者名/発表者名: 前祐利奈、松本貴之、小嶋美帆香、高柳奎介、香留智樹、横山ひより、橋本圭世、佐藤柚希、倉形雨音、江﨑ゆりか、伊藤真利奈、吉田太賀、田口久美子、小林恒雄
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] 終末糖化産物のラット頸動脈への急性暴露はuridine diphosphate誘発収縮反応を増大さる (2020)
  • 著者名/発表者名: 小嶋美帆香、松本貴之、高柳奎介、田口久美子、小林恒雄
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] インドキシル硫酸の急性暴露はラット胸部大動脈における内皮依存性弛緩反応を減弱させる (2019)
  • 著者名/発表者名: 高柳奎介、松本貴之、小嶋美帆香、香留智樹、田口久美子、小林恒雄
  • 学会等名: 第140回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] 糖尿病時放出されるMPs中のERK1/2は血管内皮障害を引き起こす (2019)
  • 著者名/発表者名: 金子望、田口久美子、孫田一輝、前田莉邑、西浦駿、舟見佳夏、伊藤智里、佐々木実枝、松本貴之、小林恒雄
  • 学会等名: 第140回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] Toll-like receptor 3リガンドの血管平滑筋機能への影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松本貴之、田口久美子、小林恒雄
  • 学会等名: 第140回日本薬理学会関東部会
  • 招待講演
• [学会発表] ラット摘出胸部大動脈および上腸間膜動脈におけるインドキシル硫酸急性暴露の影響：内皮依存性弛緩反応に着目して (2019)
  • 著者名/発表者名: 高柳奎介、松本貴之、小嶋美帆香、香留智樹、田口久美子、小林恒雄
  • 学会等名: 第61回日本平滑筋学会総会
• [学会発表] イチョウ葉エキスによる糖尿病性血管機能障害への影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田野育実、田口久美子、沼生千秋、我妻未菜美、市川佳枝、實成直也、谷本日菜子、中田麻美、松本貴之、小林恒雄
  • 学会等名: 第61回日本平滑筋学会総会
• [学会発表] GLP-1はGRK2活性抑制によりAkt/eNOS経路を活性化し、血管障害を改善する (2019)
  • 著者名/発表者名: 別所七海、田口久美子、奥平奏美、松本貴之、小林恒雄
  • 学会等名: 第61回日本平滑筋学会総会
• [学会発表] 糖尿病マウス由来マイクロパーティクルによる血管内皮障害発症機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田口久美子、松本貴之、小林恒雄
  • 学会等名: 第63回日本薬学会関東支部大会
  • 招待講演
• [学会発表] GRK2活性抑制によるGLP-1の糖尿病性血管障害への効果 (2019)
  • 著者名/発表者名: 別所七海、田口久美子、奥平奏美、松本貴之、小林恒雄
  • 学会等名: 第63回日本薬学会関東支部大会
• [学会発表] 終末糖化産物のラット胸部大動脈および頸動脈の機能へ及ぼす影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小嶋美帆香、松本貴之、高柳奎介、香留智樹、田口久美子、小林恒雄
  • 学会等名: 第141回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] インドキシル硫酸急性暴露のラット摘出上腸間膜動脈に対する内皮依存性弛緩反応への影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 香留智樹、松本貴之、高柳奎介、小嶋美帆香、田口久美子、小林恒雄
  • 学会等名: 第141回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] 器官培養法を用いたadvanced glycation end products長期暴露によるラット頸動脈平滑筋収縮機能評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高柳奎介、松本貴之、香留智樹、小嶋美帆香、田口久美子、小林恒雄
  • 学会等名: 第141回日本薬理学会関東部会
• [学会発表] ラット頸動脈におけるuridine diphosphate誘発収縮反応に対する終末糖化産物の影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松本貴之、小嶋美帆香、高柳奎介、香留智樹、田口久美子、小林恒雄
  • 学会等名: 第29回日本循環薬理学会/第55回高血圧関連疾患モデル学会合同学会