研究課題
神経伝達物質のシナプス分泌異常が中枢神経疾患の発症にいかなる影響を及ぼすか、開口分泌を促進的に調節するシナプス小胞タンパク質2A（Synaptic vesicle glycoprotein 2A: Sv2a）に着目し、解析してきた。これまでに、Sv2a遺伝子にミスセンス変異を導入したSv2a変異ラットの行動を解析することにより、Sv2a変異が①覚せい剤メタンフェタミンに対する逆耐性を促進すること、②音誘発驚愕反応のプレパルス抑制を障害すること、③幼若時隔離飼育ストレス負荷による攻撃行動を促進することを見出してきた。また、Fosタンパク質の発現を指標に脳内の興奮部位を検索した結果、大脳辺縁系の側坐核神経が過剰興奮していることを見出した。本年度は、側坐核におけるドパミン遊離の変化についてin vivo microdialysis法を用いて解析し、以下の結果を得た。①メタンフェタミンにより誘発される側坐核でのドパミン遊離がSv2a変異ラットでは亢進していた。②高K+刺激による脱分極性ドパミン遊離もSv2a変異により亢進していた。③GABA-A受容体拮抗薬のビキュキュリンを処置した場合、Sv2a変異ラットのドパミン遊離亢進は消失した。④Sv2a変異により、側坐核における脱分極性GABA遊離が低下していた。⑤蛍光免疫2重染色を行った結果、側坐核のSv2aはドパミン神経には分布せず、GABA神経内に特異的に発現していた。以上の結果から、Sv2aは大脳辺縁系においてGABAシナプス分泌を調節しており、Sv2aの機能障害がドパミン神経活動を亢進し、統合失調症様の精神障害を誘発することが明らかとなった。
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