研究課題
2019年度は、本研究の第二の目的として、IL-33の難治性喘息の病態における役割を解析した。はじめに、難治性喘息のマウスモデルの作出を試みた。感作したBALB/cマウスに抗原を低用量で反復気管内投与することによって発現する喘息反応はステロイド薬によって強く抑制されたが、100倍高用量の抗原を用いた場合の反応はステロイド薬に抵抗性であった。しかしながら、肺におけるIL-33産生は、低用量および高用量抗原のいずれを用いた場合も、ステロイド薬によって強く抑制された。つぎに、肺に浸潤したIL-33の標的細胞であるTh2細胞および2型自然リンパ球（ILC2s）のIL-33による反応性を比較したところ、ステロイド抵抗性モデルの肺から精製したILC2sは、感受性モデルの肺から精製したILC2sに比較して、IL-33およびTSLPの共刺激により顕著に多量のIL-5を産生した。一方、肺に浸潤したTh2細胞は、いずれのモデル由来のものもIL-33およびTSLPの共刺激により微量のIL-5を産生するにすぎなかった。ステロイド抵抗性喘息および感受性モデル由来の肺組織の遺伝子を、RNA-seqによって網羅的解析を行った結果、ステロイド感受性モデルに比較して、ステロイド抵抗性モデルの肺においては、IL-33受容体遺伝子（IL-1 receptor accessory protein遺伝子）Il1rapの発現が有意に増強していた。以上の成績より、１）難治性喘息モデルとして、ステロイド抵抗性喘息のマウスモデルを作出することができた。２）難治性喘息においては、IL-33の産生よりもむしろIL-33受容体の発現増強を介したILC2のIL-33に対する感受性の増強が、ステロイド抵抗性の発現に関わっていることが強く示唆された。本成績は、ステロイド抵抗性喘息などの難治性喘息に有効な薬物の開発に資するものである。
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すべて 雑誌論文 (3件) (うち査読あり 3件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (12件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件) 備考 (1件)
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http://www.setsunan.ac.jp/~p-yakko/
