神経変性疾患メディエイターの作用機序解明

2022 年度 研究成果報告書

• 研究課題/領域番号: 17K08327
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理系薬学
• 研究機関: 姫路獨協大学
• 研究代表者: 矢上 達郎 姫路獨協大学, 薬学部, 教授 (00363812)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2023-03-31
• キーワード: 神経細胞変性 / アルツハイマー病 / 脳卒中 / 脂質代謝 / アラキドン酸カスケード

研究成果の概要

15デオキシ-デルタ12,14-プロスタグランジンJ2 (15d-PGJ2)惹起神経細胞変性機構解明のために15d-PGJ2膜標的タンパク質群を同定し、それぞれの抗体を用いて機能解析を行なった。膜標的タンパク質に対する抗体により神経細胞死は誘導されたが、アポトーシスとは異なりカスパーゼ３を不活性化させた。15d-PGJ2はユビキチン－プロテアソーム経路（ＵＰＰ）を阻害するが、膜標的タンパク質に対する抗体は逆に亢進させていた。15d-PGJ2膜標的タンパク質を介するアポトーシスは検出されなかったが、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ不活性化を介してアポトーシスを誘導していることを明らかにした。

自由記述の分野

神経薬理

研究成果の学術的意義や社会的意義

アルツハイマー病等において 15d-PGJ2 増加を示唆する結果が報告され、15d-PGJ2 を含むcyclopentenone 代謝物は、神経変性メディエイターとして認知されつつある。我々は、15d-PGJ2によるアポトーシス誘導機構の一つとしてホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）の抑制を介していることを明らかにした。また、既知受容体はそのアポトーシスには関与していなかったので、15d-PGJ2 膜標的分子の存在を初めて報告し、その解析を行っている。本研究で得られた15d-PGJ2 膜標的分子は、アルツハイマー病等の治療薬を開発する上で新規標的分子となることが期待されている。