| 研究実績の概要 |
これまでに私は腎以外の組織からのEPO産生を誘導する薬剤の開発を目的に、東北大学薬学部化合物ライブラリー内の6080個の化合物および東京大学創薬機構より提供された9,600化合物を対象にハイスループットスクリーニングを実施し、その結果、Mitoxantrone（MTX）や化合物A、その他20種類のリード化合物を同定した。MTX及び化合物Aは、A549細胞株やヒト総胆管癌由来細胞株TFK-1などの細胞株のみならず、マウス個体においても薬剤投与により肺におけるEpo遺伝子発現を亢進することを示した。しかし、その一方で、細胞株、マウス個体どちらにおいてもこれらの化合物によるEPOタンパク質の発現誘導は確認できなかった。MTXや化合物Aは抗がん剤として知られている物質でもあり、EPO誘導能以外の作用が原因となりEPO産生亢進効果および造血促進効果が見られなかったものと予想した。
MTXや化合物AのEPO誘導能以外の作用を回避し、EPO誘導能のみを示す新薬開発を念頭におき、本年度はMTXや化合物AによるEpo遺伝子発現誘導の機序を明らかにすることを目的に解析を行った。MTXや化合物Aは、Epo遺伝子プロモーター領域へのGATA因子の結合を阻害することによりEpo遺伝子発現を誘導していると考えられたため、同GATA結合配列周辺配列を破壊した遺伝子改変マウスを複数系統樹立し解析をおこなった。これらのマウスは、定常状態において正常な血算値を示したことから、GATA阻害によるEpo遺伝子の転写誘導効果は単独ではその効果が限定的であり、低酸素ストレスなどの刺激下または既に誘導されたEpo遺伝子の抑制時に効果を示すと考えられる。今後、これらの薬剤のより詳細な作用機序の解明を進める予定である。
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