| 研究課題/領域番号 |
17K08367
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| 研究機関 | 京都府立医科大学 |
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研究代表者 |
伊藤 幸裕 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (30636402)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 創薬化学 / ドラッグデザイン / ケミカルバイオロジー |
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| 研究実績の概要 |
ユビキチン化はタンパク質分解系の一部として研究されてきたが、近年の精力的な研究から生体機能調節を司る重要な役割も有することが明らかとなってきた。特にタンパク質のユビキチン化異常はがんや神経変性疾患などに関与し、死や健康寿命低下の一因となっていることも多数報告されている。したがって、タンパク質の異常なユビキチン化状態を把握できれば、ユビキチン関連疾患のメカニズム解析やユビキチン化状態に応じた診断・治療が可能となると期待できる。しかし、どのタンパク質が、いつ、どの程度ユビキチン化を受けるかを分析することは非常に困難で細胞レベルでユビキチン化タンパク質を検出・定量するのは難しい。そこで、申請者は細胞内のユビキチン化タンパク質を簡便かつ効率的に検出する手法の開発を究極的な目的とし、本年度は、その検出ツールとしてのユビキチン活性化酵素E1を制御する低分子化合物の創製を目指した。
E1と基質であるユビキチンとの複合体X線結晶構造ならびにE1の基質であるユビキチンのC末端部分の構造を基にE1に結合する低分子化合物の設計した。さらに、設計した化合物のドッキングスタディを行い、合成する化合物の選定を行った。これに基づき、設計化合物の合成ルートの確立ならびに、その一連の化合物の合成を行った。また、E1酵素の発現精製を行い、E1に結合するかを調べるための1次スクリーニング系を構築した。以上に記した実験を行った結果、弱いながらもE1に結合することが示唆された低分子化合物を数個見出すことに成功した。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
研究実績の概要に記したように、1次スクリーニング系の構築が完了し、弱いながらもE1に結合することが示唆された化合物を見出すことができた。しかし、1次スクリーニング系の構築に思った以上に時間が掛かってしまったため、生化学実験の面で若干の遅れを生じている。その一方で、想定していたよりも早い段階でE1に結合することが示唆された低分子化合物を見出すことに成功し、しかも、ある程度の構造活性相関も得られた。そのため、おおむね順調に進展していると判断した。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後は、これまでに得られている構造活性相関情報と、更なるドッキングスタディを経て、さらに活性の高い化合物の創製を目指す。また、生化学実験においては、E1に結合する化合物の2次評価系の構築を目指す。
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