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2017 年度 実施状況報告書

中分子天然物ロイシノスタチンAの触媒的不斉合成を基盤とした抗がん剤リードの創製

研究課題

研究課題/領域番号 17K08384
研究機関公益財団法人微生物化学研究会

研究代表者

渡辺 匠  公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所, 部長 (80270544)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワードがんー間質相互作用 / 抗がん剤リード / 天然物 / ペプチド / 全合成 / 構造活性相関
研究実績の概要

ロイシノスタチンAは対応する間質細胞の共存下において前立腺がん由来の細胞に対し,非共存下と比較し強力にその増殖を抑制する化合物として見いだされたペプチド系天然物である.本年度は活性増強,およびin vivoで観察される急性毒性の分離,更に分子標的の同定を目指した構造活性相関研究への応用が可能な,当該化合物の効率的全合成法の確立を目指した.そこではAHMODおよびHyLeuと略記される異常アミノ酸の立体選択的合成が基軸となり,所属研究室でこれまで開発されてきた触媒的不斉反応系4種を鍵工程としてこれを達成した.当初合成したロイシノスタチンAは結晶構造解析から導かれた立体化学を有するもので,NMRを含む各種スペクトルデータは天然サンプル由来のそれと酷似していたものの,HPLC保持時間と生物活性には明確な差異が認められた.そこで,既報の構造における誤同定を疑い,AHMODの6位水酸基を反転させたジアステレオマーを合成し,これが天然サンプルと一致する立体化学を示すことを明らかにした.構造修正を含む上記の成果を論文誌上で公開した.
全合成の完成に引き続き,本合成法を用いた構造活性相関研究を行った.N末端,およびC末端のアミノ酸残基を順次短縮させたいわゆる"truncated peptide"は増殖阻害活性を示さず,ロイシノスタチンAによるがん-間質相互作用への干渉にはペプチド鎖の全長が重要な役割を果たしていることを明らかにした.一方で各アミノ酸残基をアラニンに置き換えたアラニンスキャンからは,生物活性に対するそれぞれの側鎖の異なった程度の貢献が示され,今後の構造改変に適した部分構造を同定することができた.

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究開始初期で予定通り全合成は達成されたが,既報の構造の修正は予期せぬ展開であった.しかし,その後の生物活性発現に重要なアミノ酸残基を同定する構造活性相関研究は,今回確立した全合成法を適用することで迅速に行うことができた.期間全体としては予定通りの到達度となった.

今後の研究の推進方策

当初の計画通り,必要なペプチド鎖長および重要なアミノ酸側鎖が同定された.そこで全長を残しつつ,構造改変によっても生物活性が損なわれないアミノ酸を足場に,標的蛋白の探索に利用可能なプローブ分子の設計と合成を行う.また,置換基単位での構造活性相関研究も実施し,急性毒性分離の可否を早期に見極める.

次年度使用額が生じた理由

平成29年度について使用予定額と大きな齟齬はないが,業者に対する実際の支払日が平成30年度に持ち越されたものなどが含まれるので残額が生じた.今後は多種の類縁体合成や有望化合物の大量合成も控えており,消耗品費に充当する予定である.

  • 研究成果

    (6件)

すべて 2018 2017 その他

すべて 雑誌論文 (1件) (うち査読あり 1件) 学会発表 (4件) (うち国際学会 1件、 招待講演 2件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Catalytic Asymmetric Total Synthesis and Stereochemical Revision of Leucinostatin A, a Modulator of Tumor-Stroma Interaction2017

    • 著者名/発表者名
      Abe, H.; Ouchi, H.; Sakashita, C.; Kawada, M.; Watanabe, T.; Shibasaki, M.
    • 雑誌名

      Chem. Eur. J.

      巻: 23 ページ: 11792-11796

    • DOI

      10.1002/chem.201703239

    • 査読あり
  • [学会発表] がん-間質相互作用に干渉する天然物ロイシノスタチンAの全合成,および類縁体の構造活性相関2018

    • 著者名/発表者名
      阿部光,大内仁志,坂下千春,川田学,渡辺匠,柴崎正勝
    • 学会等名
      日本薬学会第138年会
  • [学会発表] 抗感染症薬および抗がん剤のリード創製を指向した生物活性天然物の化学的研究2018

    • 著者名/発表者名
      渡辺匠
    • 学会等名
      日本薬学会第138年会
    • 招待講演
  • [学会発表] Catalytic asymmetric total synthesis of leucinostatin A2017

    • 著者名/発表者名
      Takumi Watanabe
    • 学会等名
      ワルシャワ大学講演会
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] がん-間質相互作用を制御する天然物ロイシノスタチンAの触媒的不斉全合成2017

    • 著者名/発表者名
      阿部光,大内仁志,坂下千春,川田学,渡辺匠,柴崎正勝
    • 学会等名
      第59回天然有機化合物討論会
  • [備考] IMC 微生物化学研究所

    • URL

      http://www.bikaken.or.jp/

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公開日: 2018-12-17  

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