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2019 年度 実績報告書

中分子天然物ロイシノスタチンAの触媒的不斉合成を基盤とした抗がん剤リードの創製

研究課題

研究課題/領域番号 17K08384
研究機関公益財団法人微生物化学研究会

研究代表者

渡辺 匠  公益財団法人微生物化学研究会, 微生物化学研究所, 部長 (80270544)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワードロイシノスタチン / 抗がん剤リード / 医薬化学 / ペプチド系天然物 / 構造活性相関 / 分子標的薬 / 天然物
研究実績の概要

がんの増殖はがん細胞自身のみならず,周囲に存在する正常細胞を含む間質に由来する分泌因子によっても制御されることが知られ(がん-間質相互作用),当該因子に働く化合物は正常細胞の遺伝子の安定性に鑑み耐性発現頻度の低い優れたがん分子標的薬のリードとなることが期待される.本課題はがん-間質相互作用に作用する天然物ロイシノスタチンAの触媒的不斉全合成を基盤に,ファーマコフォアの確定,より優れたがん細胞増殖阻害活性および抗がん活性を有する誘導体の探索を試みた.
2019年度は高次の構造活性相関研究の基盤とすべく,がん-間質相互作用への干渉に関わる分子標的の確定とその相互作用様式の解明に対し成果を得た.ロイシノスタチンAについて,既にミトコンドリア呼吸鎖関連酵素・complex Vの阻害が知られている.まずはこの活性が,間質細胞存在下でのがん細胞の増殖抑制に関与しているか検証した.前立腺がん由来のDU-145と対応する間質細胞・PrSCの共培養系において,ロイシノスタインとその類縁体は後者からのIGF-Iの発現を抑制することがわかった.また,complex Vの結晶構造を利用したドッキングスタディにより,ロイシノスタチン類の結合モデルを構築した.更に,マウスを用いたin vivo抗がん活性試験において,ロイシノスタチンAといくつかの誘導体には良好な効果が見いだされた.以上の結果により,complex Vの抗がん剤分子標的としての妥当性を示すことができた.この成果は共同研究者と共に論文化した.

  • 研究成果

    (4件)

すべて 2020 2019 その他

すべて 雑誌論文 (1件) (うち国際共著 1件、 査読あり 1件) 学会発表 (2件) (うち国際学会 2件、 招待講演 1件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Inhibition of mitochondria ATP synthase suppresses prostate cancer growth through reduced insulin-like growth factor-1 secretion by prostate stromal cells2020

    • 著者名/発表者名
      Tomokazu Ohishi, Hikaru Abe, Chiharu Sakashita, Uzma Saqib, Mirza S. Baig, Shun‐ichi Ohba, Hiroyuki Inoue, Takumi Watanabe, Masakatsu Shibasaki, Manabu Kawada
    • 雑誌名

      Int. J. Cancer

      巻: 146 ページ: 3474-3484

    • DOI

      10.1002/ijc.32959

    • 査読あり / 国際共著
  • [学会発表] Leucinostatin A, a Modulator of Tumor-Stroma Interaction: Catalytic Asymmetric Synthesis, Stereochemical Revision, and Structure-Activity Relationship Study2019

    • 著者名/発表者名
      Takumi Watanabe
    • 学会等名
      ICPAC Yangon 2019
    • 国際学会 / 招待講演
  • [学会発表] Chemistry and biology of intervenolin analogs: antiproliferative and anti-Helicobacter pylori activities2019

    • 著者名/発表者名
      Takumi Watanabe, Hikaru, Abe, Manabu Kawada, Chiharu Sakashita, Shun-ichi Ohba, Hiroyuki Inoue, Tomokazu Ohishi, Tohru Masuda, Chigusa Hayashi, Masayuki Igarashi, Masakatsu Shibasaki
    • 学会等名
      The 8th International Symposium on Advances in Synthetic and Medicinal Chemistry (EFMC-ASMC 2019)
    • 国際学会
  • [備考] IMC 微生物化学研究所

    • URL

      www.bikaken.or.jp

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公開日: 2021-01-27  

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