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2018 年度 実施状況報告書

二次構造制御を基軸としたペプチド創薬研究

研究課題

研究課題/領域番号 17K08385
研究機関国立医薬品食品衛生研究所

研究代表者

出水 庸介  国立医薬品食品衛生研究所, 有機化学部, 部長 (90389180)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワード非天然型アミノ酸 / 中分子ペプチド / ヘリカル構造 / DDSキャリア
研究実績の概要

低分子医薬品と抗体医薬の特性を併せ持つ中分子ペプチド医薬品の開発が盛んに行われている。特に、タンパク質二次構造のヘリカル構造を模倣したオリゴペプチドは、DNAや他のタンパク質を認識し機能をコントロールできることから、安定なヘリカル構造を形成できるペプチドの設計は高機能中分子医薬品を開発する上で重要なアプローチのひとつである。本研究では、『二次構造制御を基軸としたペプチド創薬研究』を目的とした。具体的には、筆者がこれまでに開拓を行ってきた、短鎖ペプチドの二次構造制御に関する研究を基軸とし、DDSキャリアペプチドの開発、タンパク質間相互作用(PPI)阻害ペプチドの開発、標的タンパク質を分解誘導できるペプチドの開発、を行う。本年度は、環境に応じて二次構造が変化するDDSキャリアペプチドの開発を行った。すなわち、側鎖にグアニジノ基を有するプロリン誘導体(ProGu)をノナアルギニンに導入したペプチドAを設計・合成した。ペプチドAの二次構造をCDスペクトルにより解析した結果、pHおよび親水性の変化によりランダム構造からヘリカル構造へと構造変化することを明らかとした。またペプチドAは接着細胞(HeLa、A549、CHO-K1)、浮遊細胞(Jurkat)に対して高い透過性を持ち、エンドサイトーシスのみならず直接的な細胞膜透過能を持つことが示唆された。さらに、ペプチドAはプラスミドDNAの効率的な細胞内輸送キャリアとして機能することを明らかとした。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

環境に応じて二次構造が変化するDDSキャリアペプチドの開発に成功し、さらにプラスミドDNAの細胞内輸送キャリアとして機能することを明らかとした。今後、これらのペプチドを利用した高親水性薬剤や高分子薬剤の効率的な細胞内導入研究への発展が期待できる。

今後の研究の推進方策

本研究では、PPI阻害ペプチドの開発、標的タンパク質を分解誘導できるペプチドの開発も同時に行なっていることから、今後は開発したDDSキャリアをこれらのペプチドにコンジュゲートすることで細胞内導入率を高め、高活性化ペプチドの開発へと展開する。

次年度使用額が生じた理由

当該研究テーマにおいて他の研究補助金も同時に使用していたため。

  • 研究成果

    (33件)

すべて 2019 2018

すべて 雑誌論文 (7件) (うち査読あり 7件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (26件) (うち国際学会 6件、 招待講演 2件)

  • [雑誌論文] Development of a small hybrid molecule that mediates degradation of His tag-fused proteins2018

    • 著者名/発表者名
      K. Okitsu, T. Hattori, T. Misawa, T. Shoda, M. Kurihara, M. Naito,* Y. Demizu*
    • 雑誌名

      . Med. Chem.

      巻: 61 ページ: 576-582

    • DOI

      10.1021/acs.jmedchem.7b00413

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Design and synthesis of estrogen receptor ligands with a 4-heterocycle-4-phenylheptane skeleton2018

    • 著者名/発表者名
      R. Eto, T. Misawa,* N. Ohoka, M. Kurihara, M. Naito, M. Tanaka, Y. Demizu*
    • 雑誌名

      Bioorg. Med. Chem.

      巻: 26 ページ: 1638-1642

    • DOI

      https://doi.org/10.1016/j.bmc.2018.02.010

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structural development of cell-penetrating peptides containing cationic proline derivatives2018

    • 著者名/発表者名
      H. Kobayashi, T. Misawa,* M. Oba, N. Hirata, Y. Kanda, M. Tanaka, K. Matsuno, Y. Demizu*
    • 雑誌名

      Chem. Pharm. Bull.

      巻: 66 ページ: 575-580

    • DOI

      https://doi.org/10.1248/cpb.c18-00079

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] The extent of helical induction caused by introducing a-aminoisobutyric acid into an oligovaline sequence2018

    • 著者名/発表者名
      G. Tsuji, T. Misawa, M. Doi, Y. Demizu*
    • 雑誌名

      ACS Omega

      巻: 3 ページ: 6395-6399

    • DOI

      10.1021/acsomega.8b01030

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Design and synthesis of cell-permeable fluorescent nitrilotriacetic acid derivatives2018

    • 著者名/発表者名
      G. Tsuji,* T. Hattori, M. Kato, W. Hakamata, H. Inoue, M. Naito, M. Kurihara, Y. Demizu, T. Shoda*
    • 雑誌名

      Bioorg. Med. Chem.

      巻: 26 ページ: 5494-5498

    • DOI

      https://doi.org/10.1016/j.bmc.2018.09.028

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Structural development of non-secosteroidal vitamin D receptor (VDR) ligands without any asymmetric carbon2018

    • 著者名/発表者名
      T. Misawa,* G. Tsuji, T. Takahashi, E. Ochiai, K. Takagi, K. Horie, S. Kakuda, M. Takimoto-Kamimura, M. Kurihara,* Y. Demizu*
    • 雑誌名

      Bioorg. Med. Chem.

      巻: 26 ページ: 6146-6152

    • DOI

      https://doi.org/10.1016/j.bmc.2018.11.008

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Left-handed helix of three-membered ring amino acid homopeptide interrupted by an N-H...ethereal O type hydrogen bond2018

    • 著者名/発表者名
      Y. Koba, A. Ueda, M. Oba, M. Doi, T. Kato, Y. Demizu, M. Tanaka*
    • 雑誌名

      Org. Lett.

      巻: 20 ページ: 7830-7834

    • DOI

      10.1021/acs.orglett.8b03331

    • 査読あり
  • [学会発表] ペプチドフォルダマー創薬研究2019

    • 著者名/発表者名
      出水庸介
    • 学会等名
      日本薬学会第139回年会シンポジウム:フォルダマーの魅力-新たな創薬への可能性-
    • 招待講演
  • [学会発表] 中分子ペプチド医薬品開発に向けた規制上の課題と取組2019

    • 著者名/発表者名
      出水庸介
    • 学会等名
      第4回レギュラトリーサイエンス公開シンポジウム
    • 招待講演
  • [学会発表] ヘリカルテンプレートペプチドの合成とpost-modificationによる機能化2019

    • 著者名/発表者名
      三澤隆史,出水庸介
    • 学会等名
      日本薬学会第139回年会
  • [学会発表] ヘリカル構造に着目した抗菌ペプチドの開発とその毒性評価に関する研究2019

    • 著者名/発表者名
      後藤千尋,三澤隆史,菊池裕,出水庸介
    • 学会等名
      日本薬学会第139回年会
  • [学会発表] 新規カチオン性グアニンアナログをもつPNAオリゴマー2019

    • 著者名/発表者名
      森谷俊介,柴崎初音,桑田啓子,今村保忠,出水庸介,栗原正明,橘高敦史,杉山亨
    • 学会等名
      日本薬学会第139回年会
  • [学会発表] 二次構造制御を基盤としたペプチド創薬研究2019

    • 著者名/発表者名
      出水庸介
    • 学会等名
      第1回新学術「ケモユビキチン」班会議・第2回ユビキチン研究会合同会議
  • [学会発表] Helical secondary structures of peptides composed of cyclic amino acids with a chiral acetal moiety2018

    • 著者名/発表者名
      Eto, R., Oba, M., Ueda, A., Doi, M., Demizu, Y., Kurihara, M., Tanaka, M.
    • 学会等名
      10th International Peptide Symposium
    • 国際学会
  • [学会発表] Development of cell-penetrating peptide foldamers for siRNA delivery2018

    • 著者名/発表者名
      Misawa, T., Ohoka, N., Oba, M., Tanaka, M., Naito, M., Demizu, Y.
    • 学会等名
      10th International Peptide Symposium
    • 国際学会
  • [学会発表] PNA oligomers possessing PreQ1 as a cationic analogue of guanine2018

    • 著者名/発表者名
      Sugiyama, T., Shibasaki, H., Moriya, S., Kuwata, K., Imamura, Y., Demizu, Y., Kurihara, M., Kittaka, T.
    • 学会等名
      10th International Peptide Symposium
    • 国際学会
  • [学会発表] Peptide foldamers in drug discovery2018

    • 著者名/発表者名
      Demizu, Y., Misawa, T., Tsuji, G.
    • 学会等名
      Bordeaux 2018 Symposium on Foldamers
    • 国際学会
  • [学会発表] Low pH-responsive cyclic alpha,alpha-disubstituted alpha-amino acids for controlling secondary structures of peptide foldamers2018

    • 著者名/発表者名
      Oba, M., Furukawa, K., Toyama, K., Opiyo, G. O., Demizu, Y., Kurihara, M., Doi, M., Tanaka, M.
    • 学会等名
      Bordeaux 2018 Symposium on Foldamers
    • 国際学会
  • [学会発表] Development of helix-stabilized amphipathic cell-penetrating peptides for siRNA delivery2018

    • 著者名/発表者名
      Misawa, T., Ohoka, N., Oba, M., Tanaka, M., Naito, M., Demizu, Y.
    • 学会等名
      35th European Peptide Symposium
    • 国際学会
  • [学会発表] 細胞膜高透過性ペプチドフォルダマーの開発と核酸デリバリーへの応用2018

    • 著者名/発表者名
      三澤隆史,大岡伸通,大庭誠,田中正一,内藤幹彦,出水庸介
    • 学会等名
      第36回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • [学会発表] 正電荷を帯びたグアニン誘導体を持つPNAオリゴマーの合成2018

    • 著者名/発表者名
      杉山亨,柴崎初音,森谷俊介,桑田啓子,今村保忠,出水庸介,栗原正明,橘高敦史
    • 学会等名
      第36回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • [学会発表] ペプチドリガンドを利用した標的タンパク質分解誘導剤の開発2018

    • 著者名/発表者名
      出水庸介,三澤隆史,大岡伸通,服部隆行,内藤幹彦
    • 学会等名
      第44回反応と合成の進歩シンポジウム
  • [学会発表] 液体クロマトグラフィー/多段階質量分析を利用した特殊環状ペプチドの構造解析2018

    • 著者名/発表者名
      橋井則貴,三澤隆史,鈴木琢雄,出水庸介,石井明子
    • 学会等名
      第91回日本生化学会大会
  • [学会発表] 核酸デリバリーを指向した細胞膜高透過性ペプチドフォルダマーの開発2018

    • 著者名/発表者名
      三澤隆史,大岡伸通,大庭誠,田中正一,内藤幹彦,出水庸介
    • 学会等名
      第12回バイオ関連化学シンポジウム
  • [学会発表] 細胞膜高透過性ペプチドフォルダマーの開発と核酸デリバリーへの応用2018

    • 著者名/発表者名
      三澤隆史,大岡伸通,大庭誠,田中正一,内藤幹彦,出水庸介
    • 学会等名
      第62回日本薬学会関東支部大会
  • [学会発表] Post-modificationによる官能基修飾可能なα,α-ジ置換アミノ酸の設計と合成2018

    • 著者名/発表者名
      出水庸介,三澤隆史,辻厳一郎
    • 学会等名
      第48回複素環化学討論会
  • [学会発表] 側鎖上にキラルなアセタールを有する環状ジ置換アミノ酸よりなるペプチドの二次構造解析2018

    • 著者名/発表者名
      江藤諒,大庭誠,上田篤志,土井光暢,出水庸介,栗原正明,田中正一
    • 学会等名
      第48回複素環化学討論会
  • [学会発表] 二次構造制御を基軸とした細胞膜高透過性ペプチドの開発2018

    • 著者名/発表者名
      三澤隆史,大岡伸通,大庭誠,田中正一,内藤幹彦,出水庸介
    • 学会等名
      第50回若手ペプチド夏の勉強会
  • [学会発表] 二次構造制御を基盤とした膜透過性ペプチドの開発と核酸デリバリーへの応用2018

    • 著者名/発表者名
      三澤隆史,大岡伸通,大庭誠,田中正一,内藤幹彦,出水庸介
    • 学会等名
      第34回日本DDS学会学術集会
  • [学会発表] Post-modificationによる官能基修飾可能なα,α-ジ置換アミノ酸の設計と合成2018

    • 著者名/発表者名
      辻厳一郎,三澤隆史,出水庸介
    • 学会等名
      ケミカルバイオロジー第13回年会
  • [学会発表] 核酸医薬を細胞内に導入するオリゴペプチドの開発2018

    • 著者名/発表者名
      三澤隆史,大岡伸通,大庭誠,田中正一,内藤幹彦,出水庸介
    • 学会等名
      ケミカルバイオロジー第13回年会
  • [学会発表] 側鎖上にのみ不斉中心を持つ環状ジ置換アミノ酸よりなるヘリカルペプチドの巻き方制御2018

    • 著者名/発表者名
      江藤諒,大庭誠,上田篤志,土井光暢,出水庸介,栗原正明,田中正一
    • 学会等名
      第16回次世代を担う有機化学シンポジウム
  • [学会発表] 側鎖にキラルなアセタールを有する4員環状ジ置換アミノ酸よりなるペプチドのヘリックス二次構造2018

    • 著者名/発表者名
      江藤諒,大庭誠,上田篤志,土井光暢,出水庸介,栗原正明,田中正一
    • 学会等名
      第28回福岡万有シンポジウム

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公開日: 2019-12-27  

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