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2019 年度 実績報告書

環境化学物質の毒性指標:エストロゲン受容体ERβ誘導とそのスプライスバリアント

研究課題

研究課題/領域番号 17K08402
研究機関広島国際大学

研究代表者

竹田 修三  広島国際大学, 薬学部, 准教授 (00460379)

研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワードエストロゲン受容体 / スプライスバリアント / 抗エストロゲン作用 / 毒性指標
研究実績の概要

本研究では、巷に氾濫する環境化学物質の毒性影響おける作用点としてエストロゲン受容体(ER)に注目した。ERには、ERαとERβが存在し、ERαに直接作用せず抗エストロゲン作用を示す物質として、大麻主成分のテトラヒドロカンナビノール(THC)を見出していた。THCはERの別のサブタイプであるERβの発現増加を介してエストロゲンによるERαの活性化を抑制した。本申請に向けての検討において、ERβの誘導を示した化学物質はエストロゲンシグナルを抑制することを見出した。 ERβには4種類のスプライスバリアントが存在し、ERα抑制性とそうではないものが存在する。従って、THCを含めた本研究で注目する化学物質はERβの選択的スプライシングに異常を誘発することで、ERα機能を抑制する可能性がある。ERβは乳がんや認知症などの疾患との関連が指摘されており、これらの疾患がERαとERβスプライスバリアントの機能的相互作用により生じた可能性がある。本研究では、エストロゲンシグナル撹乱性の環境化学物質の毒性指標としてERβを確立し、その関与を証明することを目指す。特にビスフェノールA(BPA)の代替品として汎用されているビスフェノールAF(BPAF)に焦点を当て、解析を進めた。BPAFによる毒性影響はその曝露濃度によって異なっていた。すなわち、BPAFは高濃度領域においてERβを誘導し、特にERβ2の発現増加を来した。しかし、低濃度領域においては、BPAFはERβ2を誘導せず、自身がアゴニストとしてERβ1の転写活性を促進した。ERβ2はリガンドによって活性化を受けないスプライスバリアントであり、ERαと相互作用することによりERαの機能が低下する。 従って、BPAFはその曝露濃度に応じてERβ1の転写活性化作用及びERβ2発現誘導の両側面からERαの機能を抑制する、抗エストロゲンとして機能することが明らかになった。

  • 研究成果

    (8件)

すべて 2020 2019 その他

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 1件) 学会発表 (5件) 備考 (1件)

  • [雑誌論文] Cannabidiolic acid dampens the expression of cyclooxygenase-2 in MDA-MB-231 breast cancer cells: Possible implication of the peroxisome proliferator-activated receptor β/δ abrogation2020

    • 著者名/発表者名
      Hirao-Suzuki Masayo、Takeda Shuso(責任著者), Koga Takayuki、 Takiguchi Masufumi、 Toda Akihisa
    • 雑誌名

      The Journal of Toxicological Sciences

      巻: 45 ページ: 227~236

    • DOI

      10.2131/jts.45.227

    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Metalloestrogenic effects of cadmium are absent in long-term estrogen-deprived MCF-7 cells: Evidence for the involvement of constitutively activated estrogen receptor α and very low expression of G protein-coupled estrogen receptor 12020

    • 著者名/発表者名
      Hirao-Suzuki Masayo、Takeda Shuso(責任著者)、Kodama Yasushi、Takiguchi Masufumi、Toda Akihisa、Ohara Masahiro
    • 雑誌名

      Toxicology Letters

      巻: 319 ページ: 22~30

    • DOI

      10.1016/j.toxlet.2019.10.018

    • 査読あり
  • [学会発表] 繊維型大麻草主成分カンナビジオール酸によるPPARβ/δの機能抑制を 介したCOX-2発現低下2020

    • 著者名/発表者名
      平尾雅代、竹田修三、古賀貴之、瀧口益史、戸田晶久
    • 学会等名
      日本薬学会 第140年会
  • [学会発表] 閉経後乳がん細胞モデルにおけるERαの恒常的活性化とGPER1の発現低下を介したカドミウムのエストロゲン作用の消失2019

    • 著者名/発表者名
      平尾雅代、竹田修三、瀧口益史
    • 学会等名
      第59回日本薬学会 中四国支部学術大会
  • [学会発表] 閉経後乳がん細胞モデルにおけるカドミウムのエストロゲン作用の消失:ERαのリガンド非依存的活性化とGPER1の発現低下の関与2019

    • 著者名/発表者名
      平尾雅代、竹田修三、瀧口益史
    • 学会等名
      メタルバイオサイエンス研究会2019
  • [学会発表] Δ9-Tetrahydrocannabinolによるfatty acid 2-hydroxylase (FA2H)の発現調節機構2019

    • 著者名/発表者名
      平尾雅代、竹田修三、渡辺和人、瀧口益史、荒牧弘範
    • 学会等名
      フォーラム2019:衛生薬学・環境トキシコロジー
  • [学会発表] ビスフェノール A の活性代謝物(MBP)によるERαの活性化を介したER陽性乳がん細胞の増殖促進2019

    • 著者名/発表者名
      平尾雅代、竹田修三、奥田勝博、瀧口益史、吉原新一
    • 学会等名
      第46回日本毒性学会学術年会
  • [備考] 広島国際大学薬学部環境毒物代謝学研究室ホームページ

    • URL

      http://www.hirokoku-u.ac.jp/pharm/xme_toxicology/

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公開日: 2021-01-27  

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