| 研究課題/領域番号 |
17K08406
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| 研究機関 | 国立医薬品食品衛生研究所 |
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研究代表者 |
最上 知子 国立医薬品食品衛生研究所, 生化学部, 主任研究官 (90174333)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2021-03-31
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| キーワード | インフラマソーム / IL-1beta / スタチン / コレステロール |
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| 研究実績の概要 |
コレステロール結晶・尿酸結晶、カーボンナノチューブやアスベストなど内在性・外来性の結晶性異物はNLRP3インフラマソーム活性化によりIL-1βを産生し、動脈硬化、痛風、組織繊維化などさまざまな病態の進展に関わる。研究代表者は、マクロファージでの多層カーボンナノチューブならびに尿酸結晶によるNLRP3インフラマソーム活性化・IL-1β産生を、HMG-CoA還元酵素阻害薬スタチンが抑制することを発見している。異物の細胞への取り込み過程の低下が示唆されることから、本研究は、これら結晶性異物の認識・貪食を担う細胞膜受容体を同定し、スタチンによる責任受容体の発現・機能の制御とそのメカニズムを明らかにすることを目的とする。これまでの研究において、コレステロール結晶によるインフラマソーム活性化についてもスタチンが顕著な抑制効果を発揮することを見いだし、スタチンの臨床薬理作用との大きな関連を示唆する結果を得た。引き続き今年度は以下の結果を得た。(1) スタチンやメバロン酸経路阻害、あるいは（溶液状態の）コレステロールがIL-1β産生を促進する報告がなされているが、これらLPS刺激によるpyrinあるいはAIM2を介するIL-1β産生とは異なり、本研究での多層カーボンナノチューブ暴露によるIL-1β産生ははるかに高いレベルで進行し、これらのインフラマソームの関与はほとんど無いことを示した。(2)複数のスカベンジャー受容体についてsiRNAによるノックダウンを行ったところ、多層カーボンナノチューブによるIL-1β産生はやや低下あるいは促進され、受容体により異なる応答が示唆された。(3) スタチンによりmRNA発現が低下するスカベンジャー受容体を見いだした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
他研究者による論文発表（スタチンやメバロン酸経路阻害あるいは（溶液状態の）コレステロールによるIL-1β産生促進）との比較、差異の機序解明を、責任受容体の同定に先んじて行った。
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| 今後の研究の推進方策 |
引き続き抗体を用いた解析を行い、インフラマソーム活性化が最も顕著な多層カーボンナノチューブの認識・貪食を担い、インフラマソーム活性化をもたらす細胞膜受容体を同定し、スタチンによる抑制機構を明らかにする。結果の論文発表を行う。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
実験計画の変更と遅れによる。計画遂行ならびに論文再投稿時の追加実験のための消耗品購入、論文投稿ならびに学会発表のための英文校正・論文掲載料、学会参加費・旅費に充てる予定である。
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