| 研究課題/領域番号 |
17K08406
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| 研究機関 | 国立医薬品食品衛生研究所 |
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研究代表者 |
最上 知子 国立医薬品食品衛生研究所, 生化学部, 客員研究員 (90174333)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2023-03-31
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| キーワード | インフラマソーム / IL-1beta / スタチン / コレステロール / カーボンナノチューブ / NLRP3 |
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| 研究実績の概要 |
NLRP3インフラマソームはコレステロール結晶や尿酸結晶などの内在性の結晶性異物、カーボンナノチューブやアスベストなどの外来性異物により活性化され、IL-1βの産生を介して動脈硬化、痛風、組織繊維化などの病態の進展に関わる。研究代表者は、マクロファージでの多層カーボンナノチューブ刺激によるIL-1β産生を、HMG-CoA還元酵素阻害薬スタチンが抑制することを発見しており、本研究は、スタチンによる抑制のメカニズムを明らかにすることを目的とする。これまでの研究において以下の知見を得ている。(1) スタチンはコレステロール結晶刺激によるIL-1β産生を抑制し、抗動脈硬化作用への寄与が示唆された。(2) 抑制作用は化学構造の異なる複数のスタチンが有し、メバロン酸やイソプレニル経路中間体により消失することから、イソプレニル化の阻害による機序が推定された。 (3) 多層カーボンナノチューブ暴露によるIL-1β産生はもっぱらNLRP3インフラマソームに依存し、AIM2、PYRIN、NLRC4インフラマソームには依存しなかった。(4)スタチンの抑制作用はTHP1マクロファージやマウス腹腔マクロファージで認められるが、スタチンがLPSと協調してIL-1β産生を劇的に促進する単球やマウス骨髄由来マクロファージでは観察されなかった。(5) スタチンは多層カーボンナノチューブの細胞への取り込みを抑制した。 (6)多層カーボンナノチューブ刺激によるIL-1β産生へのスカベンジャー受容体の寄与をsiRNAノックダウンにより解析したところ、受容体により異なる結果を得た。(7)スタチンによりmRNA発現が低下するスカベンジャー受容体を見いだした。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
コレステロール結晶、多層カーボンナノチューブ刺激時のスタチン作用について国際学会での発表を行った。認識受容体同定に関しての実験計画が遅延した。
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| 今後の研究の推進方策 |
多層カーボンナノチューブの認識・貪食を担う細胞膜受容体の同定を引き続き進め、スタチンによる抑制機構を明らかにする。結果の学会発表・論文発表を行う。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
実験計画の遅れによる。計画遂行のための消耗品購入、論文投稿ならびに学会発表のための英文校正・論文掲載料、学会参加費に充てる予定である。
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