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2019 年度 実績報告書

薬物の化学構造・生体反応性並びに個体因子の両者に着目した薬剤性肝障害評価手法開発

研究課題

研究課題/領域番号 17K08419
研究機関静岡県立大学

研究代表者

佐々木 崇光  静岡県立大学, 薬学部, 客員共同研究員 (20382674)

研究分担者 吉成 浩一  静岡県立大学, 薬学部, 教授 (60343399)
永田 清  東北医科薬科大学, 薬学部, 教授 (80189133)
保坂 卓臣  静岡県立大学, 薬学部, 助教 (30611579)
志津 怜太  静岡県立大学, 薬学部, 助教 (50803912)
研究期間 (年度) 2017-04-01 – 2020-03-31
キーワード薬剤性肝障害 / DILI / インビトロ評価系 / Cytochrome P450
研究実績の概要

本年度は、DILI薬物432個及びno-DILI薬物220個を被験物質として、分子記述子によるDILI薬物とno-DILI薬物の決定木判別モデルの最適化を行った。その結果、3つの分子記述子(AMW、MLOGP、P_VSA_ppp_cyc)のみで感度(0.97)、特異度(0.22)、一致率(0.72)の精度で判別が可能であった。特にAMW(閾値7.409以上)はDILI薬物の判別において有用な指標となることが明らかになった。
次に、DILI薬物6物質及びno-DILI薬物9物質について、ヒトP450反応性評価を実施し、昨年度までの結果とあわせて、314物質のデータを取得した。特に、non-DILI薬物よりDILI薬物の反応性(阻害率)が高かったCYP1A1及びCYP1B1についてROC分析によりカットオフ値を算出したところ、CYP1A1阻害率64%及びCYP1B1阻害率40%以上の薬物のうち90%がDILI薬物であった。このことから、本研究においてCYP1A1及びCYP1B1反応性はDILI薬物の判別に有用であることを明らかにした。
さらに、314物質のストレス応答性レポーターアッセイ(Nrf2及びCREB)及びハイコンテントイメージングを利用した細胞小器官影響評価(核、ミトコンドリア、細胞骨格)を実施した。その結果、no-DILI薬物はDILI薬物よりNrf2レポーター活性を上昇させる傾向が認められた。また、CYP1A1及びCYP1B1阻害率カットオフ値未満の237物質について比較を行ったところ、DILI薬物及びno-DILI薬物間においてNrf2及びCREBレポーター活性に差があることを見出した。このことから、ストレス応答性レポーターアッセイはP450反応性評価と組み合わせることで、DILI薬物とno-DILI薬物の判別に有用な指標となることが示唆された。

  • 研究成果

    (2件)

すべて 2019

すべて 学会発表 (2件)

  • [学会発表] 薬物のシトクロムP450反応性と肝障害誘発性の関連性解析2019

    • 著者名/発表者名
      米川恵理、山崎弘量、清水佑記、佐々木崇光、渡邉美智子、志津怜太、保坂卓臣、竹下潤一、吉成浩一
    • 学会等名
      第46回日本毒性学会学術年会
  • [学会発表] 化学構造情報とインビトロ試験を利用した肝障害性薬物の判別2019

    • 著者名/発表者名
      吉成浩一
    • 学会等名
      安全性評価研究会第28回夏の教育フォーラム

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公開日: 2021-01-27  

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