サリドマイドとアミノ基置換体のヒト化動物とヒト胎盤細胞による体内代謝的活性化評価

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K08425
• 研究機関: 昭和薬科大学
• 研究代表者: 山崎 浩史 昭和薬科大学, 薬学部, 教授 (30191274)
• 研究分担者: 村山 典惠 昭和薬科大学, 薬学部, 講師 (90219949) ; 清水 万紀子 昭和薬科大学, 薬学部, 准教授 (90307075)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: フタル酸エステル / 生理学的薬物動態

研究実績の概要

ヒト胎盤とヒト肝細胞を組合わせた系を活用し、活性化と解毒のバランスの上でサリドマイドの基本骨格であるフタル酸エステル類の反応性代謝物を補足し、ヒト特有な毒性発現バイオマーカーを in vitro および in vivo にて詳細に解析した。In vitro で認められたヒト胎盤における P450 3A 酵素の自己誘導を伴うサリドマイドの 5-ヒドロキシサリドマイドへの活性化は、肝および胎盤が複雑に連携する in vivo 状態でも起こりうることが推察された。これまでに得られた成果を展開し、フタル酸骨格を有する一般化学物質のヒト型代謝反応とその触媒酵素の自己誘導に着目した。フタル酸ジエステル類をヒト肝細胞移植マウスに経口単回投与すると、ヒト型の代謝物や胆汁/尿中排泄の動態が確認された。調査した化合物群の集積パラメータ値をもとに、動物またはヒト用生理学的薬物動態モデルを活用した仮想投与量を設定し、血中および肝臓中濃度推移を予測したところ、一定量を仮想単回経口投与後の動物血中濃度時間曲線下面積値は、選択した化合物のコンパートメントおよび生理学的薬物動態モデルでの前向き出力が一致した。一方、ヒト集団試料のバイオモニタリング報告値を定常状態の平均濃度と見なし、環境汚染物質フタル酸エステル類の生理学的薬物動態モデルを用い、一日あたりの摂取量を逆算する研究をまとめることができた。肝集積を含む経口投与後の体内動態を記述するモデルを活用し、活性化と解毒のバランスを考慮の上、物質量と生体中濃度を双方向に予測しうることを明かにした。これらのことから、一般化学物質の経口吸収後の臓器移行性が、肝毒性などの臓器毒性発現に一部関与していることが推定された。

研究成果

• [国際共同研究] Vanderbilt University(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Vanderbilt University
• [国際共同研究] Konkuk University(韓国)
  • 国名: 韓国
  • 外国機関名: Konkuk University
• [雑誌論文] Predictability of human pharmacokinetics of diisononyl phthalate (DINP) using chimeric mice with humanized liver (2019)
  • 著者名/発表者名: Iwata, H. Goto, M. Sakai, N. Suemizu, H. Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Xenobiotica 巻: 49 ページ: 1311-1322
  • DOI: 10.1080/00498254.2018.1564087
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human urinary concentrations of monoisononyl phthalate estimated using physiologically based pharmacokinetic modeling and experimental pharmacokinetics in humanized-liver mice orally administered with diisononyl phthalate (2019)
  • 著者名/発表者名: Miura, T. Suemizu, H. Goto, M. Sakai, N. Iwata, H. Shimizu, M. Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Xenobiotica 巻: 49 ページ: 513-520
  • DOI: 10.1080/00498254.2018.1471753
  • 査読あり
• [雑誌論文] Steady-state human pharmacokinetics of monobutyl phthalate predicted by physiologically based pharmacokinetic modeling using single-dose data from humanized-liver mice orally administered with dibutyl phthalate (2019)
  • 著者名/発表者名: Miura, T. Uehara, S. Mizuno, S. Yoshizawa, M. Murayama, N. Kamiya, Y. Shimizu, M. Suemizu, H. Yamazaki, H.
  • 雑誌名: Chemical Research in Toxicology 巻: 32 ページ: 333-340
  • DOI: 10.1021/acs.chemrestox.8b00361
  • 査読あり
• [雑誌論文] Extrapolation of Hepatic Concentrations of Industrial Chemicals Using Pharmacokinetic Models to Predict Hepatotoxicity (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki, H. Kamiya, Y.
  • 雑誌名: Toxicol Res 巻: 4 ページ: 295-301
  • DOI: 10.5487/TR.2019.35.4.295
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidation of Flavone, 5-Hydroxyflavone, and 5,7-Dihydroxyflavone to Mono-, Di-, and Tri-Hydroxyflavones by Human Cytochrome P450 Enzymes (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagayoshi, H. Murayama, N. Kakimoto, K. Tsujino, M. Takenaka, S. Katahira, J. Lim, Y. R. Kim, D. Yamazaki, H. Komori, M. Guengerich, F. P. Shimada, T.
  • 雑誌名: Chemical Research in Toxicology 巻: 32 ページ: 1268-1280
  • DOI: 10.1021/acs.chemrestox.9b00078
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] Hepatic and renal concentrations of general chemicals estimated after virtual oral administrations extrapolated using simple physiologically based pharmacokinetic models and rat plasma data (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yamazaki and Makiko Shimizu
  • 学会等名: SOT 59th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Roles of human Cytochrome P450 enzymes in drug oxidation: Comparison of in vitro and in vivo system results (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yamazaki and Norie Murayama
  • 学会等名: 21th International Conference on Cytochrome P450
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 肝毒性予測のため薬物動態モデル (2019)
  • 著者名/発表者名: 山崎 浩史、北島 正人、清水 万紀子
  • 学会等名: 第46回日本毒性学会学術年会
  • 招待講演
• [学会発表] リスク評価のための一般化学物質の体内運命予測 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山崎 浩史
  • 学会等名: 日本動物実験代替法学会第32回大会
  • 招待講演
• [学会発表] Message from the JSSX president : Current topics in societal impact of physiologically based kinetic modeling in cutting-edge sciences (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Yamazaki
  • 学会等名: 日本薬物動態学会第34回年会
  • 招待講演