| 研究課題/領域番号 |
17K08436
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
佐藤 洋美 千葉大学, 大学院薬学研究院, 講師 (30506887)
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| 研究分担者 |
畠山 浩人 千葉大学, 大学院薬学研究院, 准教授 (70504786)
樋坂 章博 千葉大学, 大学院薬学研究院, 教授 (80420206)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | PK-PDモデル / PPK-PDモデル / モデル基盤メタアナリシス / 第Xa因子阻害剤 / 血流量 / 血栓形成 |
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| 研究実績の概要 |
平成31年度（令和元年度）は、血流量によって血栓形成を評価する動物実験モデルの樹立に成功した。従来の腹部大静脈血栓形成重量で評価される動物モデルは手術の負荷が大きく、実験間差の要因にもなっていた。そこでレーザースペックル血流計を用いて血栓形成誘導後のラットの血流量を非侵襲的に連続モニターする手法を採用したところ、実験間差は大幅に縮小され、薬物群と溶媒群の差は明瞭となった。一方で薬物用量に対する血流量変化の比例的変化が確保されず、最終的に、モデル基盤メタアナリシス（MBMA）で樹立したPPK-PDモデルにて臨床試験統合に活用したPTの妥当性の検討、その先の薬剤間差の確認を本血流量評価によって行うことは断念した。
続いてPPK-PDモデルの報告論文（Blood Adv. 2018）に提出されたcommentary への応答から、本モデルを再評価し、今後の活用性を探った。論文中で言及済の点を除くと、（1）活用されたPK-PDモデルの民族性への配慮（2）PK-PDプロファイルから有効性と安全性の結果を計算する過程の誤差の伝播、の2点である。確かに海外のRCT情報に基づくPK-PDモデルを日本の試験に等しく適用したが、日本の治験のサンプル数は全体のごく一部であり、結論には影響しない。誤差の伝播は、薬物動態と薬力学の両方のプロファイルの個人間変動の影響を調べ、これらの誤差間に相関関係がないと仮定して、結果として生じるPT応答関係にほとんど影響がないことを確認した。現在認可されているFXaIの用量は大規模な第3相RCTの結果に基づいて決定されている一方、様々な用量と投与間隔でFXaIの治療効果を比較した試験がないため、その用量最適性は判断できない。MBMAの活用によって更なる最適化を図ることは実現可能であり、今後の医療に欠かせない手法になると考える。
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