| 研究課題/領域番号 |
17K08450
|
|---|
| 研究機関 | 熊本大学 |
|---|
研究代表者 |
平田 純生 熊本大学, 薬学部附属育薬フロンティアセンター, 教授 (10432999)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
|
| キーワード | 薬物吸着 / AN69 / 血液透析 / 陽性荷電薬物 |
|---|
| 研究実績の概要 |
血液透析に用いられる透析膜のAN69（sulfonated polyacrylonitrile）膜はスルホン酸基に由来する強い陰性荷電を有する血液透析膜であり、この膜の特性をうまく利用すれば毒性の高い物質の速やかな除去や薬物適正使用に生かせる可能性がある。AN69膜はナファモスタット（酸解離定数〔pKa〕 11.3）やアルベカシン（pKa 9.99）など、血液pHで陽性に荷電する薬物を吸着メカニズムによって除去できることが明らかになっている。
一方で陽性に荷電している場合でも、薬物によって吸着性に差異が認められている。メトホルミン（pKa 12.3）はナファモスタット等と同様陽性に荷電している薬物であるが、AN69膜への吸着性は低く、AN69膜による薬物吸着には陽性荷電性以外の因子が影響していると考えられる。
そこで薬物吸着に関わる相互作用という観点から薬物疎水性に着目した。薬物吸着には吸着剤－薬物間相互作用の他に薬物－溶媒間相互作用が働いており、疎水性の高い薬物では後者の影響が小さくなるため吸着性が高くなることが予想される。
本研究ではAN69膜による薬物吸着除去に対する薬物疎水性の影響を評価することを目的とした。今回は疎水性の異なる3種類のビグアナイド系薬物を用いてAN69膜への吸着性を比較検討した。3種のビグアナイド系薬物は同等の陽性荷電性を有しているにもかかわらずAN69膜への吸着性には差異が認められ、フェンホルミンはメトホルミン、ブホルミンよりも吸着性が高かった。原因として、フェンホルミンは薬物疎水性が最も高く、薬物－溶媒間相互作用の影響が小さかったことが考えられる。これより、AN69膜による薬物吸着には陽性荷電性以外にも薬物疎水性が影響していることが示唆された。AN69膜の吸着特性を明らかにすることによって、さらなる薬物適正使用、中毒治療に貢献できるものと考える。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
我々は今までにAN69膜による陽性荷電薬物アルベカシン（pKa 9.99）の吸着除去の有効性を検討しており、in vitro透析実験および臨床試験において透析開始直後にアルベカシン濃度の速やかな低下が認められることを報告してきた。これらのことから陽性荷電薬物であることがAN69膜に吸着する条件として挙げられる。一方で以前の検討において、吸着実験の一つである簡易吸着実験により陽性荷電薬物であるメトホルミン（pKa 12.33）のAN69膜に対する吸着性を評価したところ、吸着率は4.20%であり、ナファモスタット（pKa 11.32）の吸着率92.8%と比較すると明らかに吸着性が低いことが確認された。これよりAN69膜による薬物吸着を考慮する上で陽性荷電以外の因子も考慮する必要があると考えた。
そこで薬物吸着に関わる相互作用という観点から新たに薬物疎水性に着目した。ビグアナイド系薬物のメトホルミン、ブホルミン、フェンホルミンのAN69膜への薬物吸着量を、対照膜として荷電性の弱いPS（polysulfone）膜と比較した。AN69膜への吸着量はすべての薬物でPS膜よりも高かったが、有意差が認められたのは薬物疎水性が最も高いフェンホルミンのみであった。
また3剤でAN69膜への吸着率を比較すると、メトホルミンとブホルミンの吸着率は同程度である一方で、フェンホルミンは他2剤よりも有意に高かった（メトホルミン : 5.04±3.70 %、ブホルミン : 4.70±1.90 %、フェンホルミン : 18.3±1.15%）。一般的に吸着剤、溶質（薬物）、溶媒の3成分系において、吸着剤－溶質間相互作用が強いほど、また溶質－溶媒間相互作用が弱いほど溶質が吸着剤に吸着しやすくなるとされており、ビグアナイド系薬物において、薬物疎水性が高いほどAN69膜への吸着性が高くなることが示唆された。
|
| 今後の研究の推進方策 |
ストレプトマイシン、ゲンタマイシン、アルベカシンなどのアミノグリコシド系抗菌薬のAN69膜に対する吸着性の評価・PS膜と比較、および各種アミノグリコシド系抗菌薬の構造の関係について明らかにする。また、希薄溶液における吸着等温線を比較し、AN69膜への吸着性と相関の高い薬物疎水性パラメータを探索する。
|
