| 研究課題/領域番号 |
17K08470
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| 研究機関 | 横浜薬科大学 |
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研究代表者 |
千葉 康司 横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (30458864)
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| 研究分担者 |
岡田 賢二 横浜薬科大学, 薬学部, 准教授 (00396673)
岡 美佳子 横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (50255379)
杉山 雄一 城西国際大学, 薬学部, 特別栄誉教授 (80090471)
桑原 隆 横浜薬科大学, 薬学部, 教授 (90786576)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2022-03-31
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| キーワード | ファーマコキネティクス / ファーマコダイナミクス / 母集団薬物動態解析 / 個体間変動 / カルバマゼピン / 肺動脈性高血圧症 / 胎児薬物曝露 |
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| 研究実績の概要 |
PDの変動は、PK/PDパラメータ（平均値）の変化とそれに伴う変動（いわゆるバラツキ）の変化により捉えることができる。そのPK/PDの変動は、母集団PK(PPK)/PD解析から得られる。
PPK情報を用い、代謝酵素を誘導する薬剤の服用時における薬物動態の変動について検討した。抗てんかん薬カルバマゼピンは、CYP3Aにより代謝され、さらにその代謝活性が自己誘導されることが知られている。昨年度は、カルバマゼピンを服用しているてんかん患者におけるPPKの報告値をメタ解析することにより、服用によりCYP3A活性の個体間変動が減少することを明らかにした。本年度は、酵素誘導による薬物曝露の減少がその減少の一因であること、さらに核内受容体の変動も関与することを示し、他の核内受容体が関与する反応についても検討した。本成果は、欧文科学誌に投稿する予定である。
また、小児疾患時のPD情報を収集すべく、肺動脈性高血圧症の小児PPKに着目し、既報PPKモデルを評価するとともにPDの予測を試みたところ、同じ薬効機序の異なる薬剤であっても、標的蛋白の占有率を基にPDモデルを共通化できる可能性が示された。この成果に関して、次年度より別プロジェクト『乳幼児肺動脈性高血圧症治療薬のTDMのための薬剤横断的薬効モデルの構築（基盤研究C）』として開始することが決定している。
昨年から本年度に亘り、母体治療時の胎児薬物曝露予測を目的に、ex-vivo灌流実験下における抗糖尿病薬メトホルミンの胎盤輸送について、PKのモデル化およびin vivoの胎児-母体血中濃度比の予測に成功し、さらにP-gp基質であるジゴキシンを例としてモデルの汎用性を高めることに成功した。この成果は、本年度より別プロジェクト『輸送分子種差と遊離形濃度に基づくヒト胎児への経胎盤薬物曝露量予測モデルの構築（基盤研究B）』として進行している。
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