研究課題
自閉症は、社会性障害などを特徴とする発達障害群であり、脳の構造と機能の異常が基礎にあると考えられる。研究代表者らは、神経発生学的解析に強みを持つツメガエルの神経板に局在するキナーゼ(Nsk/Clk2)を単離し、Nsk/Clk2の過剰発現が神経誘導を引き起こすことを発見した。最近、Nsk/Clk2の哺乳類相同遺伝子が自閉症治療薬の創薬ターゲットになることが示され、神経系におけるNsk/Clk2の機能解析が早急に必要である。本研究は、神経形成に重要な誘導因子シグナルに対するNsk/Clk2の作用機序、および神経形成過程におけるNsk/Clk2機能阻害の表現型を分子レベルで詳細に解析し、自閉症に繋がる脳形成異常の発症機構を解明することを目的とする。昨年度までに、Nsk/Clk2がBMPシグナル抑制またはFGFシグナル活性化と協調的に働いて、神経誘導を強めることを明らかにした。また、BMPとFGFシグナル、各々の指標となるSmad1/5/8とMAPKのリン酸化を調べた結果、Nsk/Clk2はリン酸化型Smad1/5/8を減少させる一方で、リン酸化型MAPKを増加させることが分かった。今年度は、阻害剤処理によってNsk/Clk2の機能阻害を行った。また、Nsk/Clk2のキナーゼドメイン変異体を作製し、神経誘導活性を評価した。その結果、発生過程においてClk2阻害剤処理を行うと神経形成が抑制されることが判明し、さらに、Nsk/Clk2キナーゼドメインがClk2の神経誘導活性に必須であることが分かった。以上の結果は、Nsk/Clk2が発生期の神経形成に重要な働きを担うことを示唆する。
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すべて 国際共同研究 (2件) 雑誌論文 (2件) (うち国際共著 2件、 査読あり 2件) 学会発表 (13件) (うち国際学会 1件、 招待講演 1件)
Biochemical and Biophysical Research Communications
巻: 522 ページ: 990-995
https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2019.11.060
Development, Growth and Differentiation
巻: 61 ページ: 365-377
10.1111/dgd.12619