膵β細胞の増殖スイッチ機構の解明

2020 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K08528
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 鳥居 征司 群馬大学, 食健康科学教育研究センター, 教授 (40312904)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• キーワード: 脱リン酸化酵素 / 分泌顆粒 / 膵島細胞 / インスリン

研究実績の概要

膵β細胞の機能不全は糖尿病の大きな要因であり、その生存・増殖機構の解明は重要である。β細胞の増殖や分泌能にとってインスリン受容体(IR)を介したシグナル伝達経路は重要で、申請者は分泌顆粒に局在する膜蛋白質フォグリンが、糖刺激による開口放出とともに細胞膜に移行しIRと一過的に結合することで、分泌インスリンのオートクライン作用を制御することを示してきた。本研究では、膵β細胞特異的フォグリン欠損マウスを使用してオートクライン作用が作動している生理的条件を明らかにする。また非増殖下でフォグリンの機能を阻害している分子を同定し、その機序を明らかにする。β細胞の増殖スイッチ機構を理解することは、関連する疾患の予測や予防、治療法の開発につながる。
まずフォグリン-GST蛋白質を安定に発現するステイブルβ細胞を作製し、結合蛋白質の分離同定を目指した。質量分析の結果、蛋白質分子A（未発表のため仮名）が同定された。フォグリンとAとの結合条件や生理機能について解析を進めたところ、フォグリン-IRとは別のA複合体として存在し、結合が強まる条件ではフォグリン-IRの結合を阻害していることが分かった。興味深いことに、IRとは対照的に、非増殖条件下で強く結合することが明らかとなった。一方、膵β細胞特異的フォグリン欠損マウスを使用して、β細胞マスの評価を行った。高脂肪食負荷による代償性増殖には明らかな増殖低下が認められた。また高脂肪食負荷時にはフォグリンとIRの複合体が増えていることが確認された。さらにまた、膵ラ氏島で増殖性タイプのβ細胞はフォグリン欠損マウスでは少ないことが判明した。これらの結果から、フォグリンは結合タンパク質の切り替えを通じて、β細胞増殖のオンオフを行うスイッチとして機能している可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Expression Pattern of the LacZ Reporter in Secretogranin III Gene-trapped Mice (2021)
  • 著者名/発表者名: Gomi Hiroshi、Hinata Airi、Yasui Tadashi、Torii Seiji、Hosaka Masahiro
  • 雑誌名: Journal of Histochemistry & Cytochemistry 巻: 69 ページ: 229～243
  • DOI: 10.1369/0022155421996845
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Botanical sulfane sulfur donors inhibit ferroptotic cell death caused by the depletion of cysteine (2021)
  • 著者名/発表者名: Nagai Seiya、Yoshida Masaki、Takigawa Yuta、Torii Seiji、Koshiishi Ichiro
  • 雑誌名: Food Chemistry 巻: 343 ページ: 128511～128511
  • DOI: 10.1016/j.foodchem.2020.128511
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Antipsychotic olanzapine-induced misfolding of proinsulin in the endoplasmic reticulum accounts for atypical development of diabetes (2020)
  • 著者名/発表者名: Ninagawa Satoshi、Tada Seiichiro、Okumura Masaki、Inoguchi Kenta、Kinoshita Misaki、Kanemura Shingo、Imami Koshi、Umezawa Hajime、Ishikawa Tokiro、Mackin Robert B、Torii Seiji、Ishihama Yasushi、Inaba Kenji、Anazawa Takayuki、Nagamine Takahiko、Mori Kazutoshi
  • 雑誌名: eLife 巻: 9 ページ: e60970
  • DOI: 10.7554/eLife.60970
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 膵β細胞におけるインスリン分解機序の追跡 (2020)
  • 著者名/発表者名: 鳥居 征司、Hou Ni、久保田 知里、竹内 利行
  • 学会等名: 第93回日本生化学会大会
• [学会発表] SecretograninⅢジーントラップマウスにおけるLacZ遺伝子発現パターンの解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 五味浩司、安井禎、日當愛梨、鳥居征司、穂坂正博
  • 学会等名: 第163回日本獣医学会学術集会
• [学会発表] ALOXによる酸化ストレス抵抗性制御 (2020)
  • 著者名/発表者名: 富田 和男, 桑原 義和, 鳥居 征司, 五十嵐 健人, 髙 裕子, 長澤 大成, 田中 康一, 北中 純一, 北中 順惠, 栗政 明弘, 西谷 佳5, 西山 信好, 竹村 基彦, 佐藤 友昭
  • 学会等名: 第73回日本薬理学会西南部会
• [備考] 食健康科学ホームページ
  • URL: http://secret-biol.imcr.gunma-u.ac.jp/