| 研究課題/領域番号 |
17K08534
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| 研究機関 | 浜松医科大学 |
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研究代表者 |
秋田 天平 浜松医科大学, 医学部, 准教授 (00522202)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 細胞膜興奮性 / 遺伝子変異 / てんかん / 神経発達障害 / Canopy3 / CaMKII / Kv4 / シナプス可塑性 |
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| 研究実績の概要 |
本年度は、先ず連携研究者の松本教授・才津教授らのグループが新規に同定した2種類の疾患原因遺伝子について、それらの変異体の機能解析を優先的に行った。
細胞内小胞体で、自然免疫に関わるToll様受容体の分子シャペロンとして働くCanopy3（PRAT4A）について、その変異による機能低下が原因とみられる3名のウエスト症候群（悪性点頭てんかん、指定難病145）の患者が見つかった。東大・医科研の三宅健介教授のグループが、その遺伝子を欠失させたKOマウスを所有していたため、そのマウスの神経学的な機能評価を行わせて頂いたところ、震えや筋緊張の亢進、多動や運動失調等の行動異常とともに、安静時脳波で周波数の高いβ波成分の増大が認められた。同様なβ波の増大は、正常マウスでもてんかん誘発薬物（ピロカルピン）の投与により誘起されたことから、その増大が行動異常の基となり、患者で認められる脳波異常に対応するものと考えられた。この研究成果は、本研究代表者が共同筆頭著者として、本年度に論文発表を行った（［雑誌論文］Mutoh et al.）。
続いて、神経のシナプス可塑性に関わるリン酸化酵素CaMKIIについて、その新生突然変異が原因とみられる5名の神経発達障害を有する患者が見つかった。何れの変異体も、細胞内Ca2+濃度上昇が無い時のCaMKIIの自己抑制機能が障害され、酵素活性の基礎値が上昇していた。海馬初代培養神経細胞に変異体を発現させたところ、電位依存性K+チャネルKv4の発現レベルが上昇しており、それにより神経細胞が情報を受け取った後の、樹状突起上の情報伝播（脱分極）が速く減衰してシナプス可塑性が誘導されにくくなることが、疾患発症の一因と考えられた。この研究成果も、本研究代表者が共同筆頭著者として、本年度に論文発表を行った（［雑誌論文］Akita et al.）。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
連携研究者の松本教授・才津教授らのグループによる神経疾患の新規原因遺伝子の同定、及び本研究代表者による遺伝子変異体の機能解析が着実に進められ、第一報としての論文発表に確実にこぎつけることができたため。
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| 今後の研究の推進方策 |
2015年に第一報を論文発表した、てんかん性脳症を引き起こすKCNB1 (Kv2.1)新生突然変異体について、理論神経科学者の北野勝則教授（立命館大学）と議論したところ、シナプス可塑性の恒常的調節機構が、その変異体を発現した神経では亢進している可能性が示唆された。それを考慮した数理解析により、神経回路のてんかん様周期的同期的発火活動の発生が説明できることが最近示されたため、今後実際の変異体発現神経細胞で検証することを進めていく。また、連携研究者の松本教授・才津教授らのグループにより、神経疾患の原因遺伝子がまた新たに見つかったため、その機能解析も進めていく。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
本年度に購入予定であったCMOSカメラは、前年度から繰り越した科研費（基盤研究（C））研究課題（26460293）の遂行にも必要となり、その繰越金で購入することができたため、本研究費から支出する必要がなくなった。次年度は設備備品費として使用する予定はなく、研究遂行に必要な消耗品費や修理費、及び成果発表のための論文投稿料や学会参加旅費に充てる予定である。
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