TRPCチャネルに着目した心筋虚血再灌流傷害の発生機転の解明と新しい予防法の確立

2019 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 17K08536
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 松浦 博 滋賀医科大学, 医学部, 理事 (60238962)
• 研究分担者: 小嶋 亜希子 滋賀医科大学, 医学部, 講師 (50447877) ; 星野 真介 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (70747576) ; 林 維光 滋賀医科大学, 医学部, 助教 (80242973)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• キーワード: TRPCチャネル / 心筋虚血再灌流傷害 / H2O2 / 遅延後脱分極 / リアノジン受容体 / 肥大心 / Ca2+/CaMKII / KN-93

研究実績の概要

1) 心筋の虚血再灌流傷害のトリガーと考えられている活性酸素種の一つである過酸化水素（H2O2）を作用させると、マウスの正常心室筋細胞と比較して、TAC（transverse aortic constriction）手術により惹起された肥大心室筋細胞において、有意に遅延後脱分極とそれに伴う撃発活動の発生頻度が増加した。遅延後脱分極は細胞内Ca2+過負荷とそれに伴う筋小胞体リアノジン受容体（RyR2）からのCa2+放出により出現するため、細胞内Ca2+過負荷の程度を示す細胞レベルでの指標となる。よって、本実験結果は、肥大心室筋細胞では正常心室筋細胞と比較して、虚血再灌流傷害の背景となるH2O2による細胞内Ca2+過負荷がより高度に起こっていることを示唆している。さらに本実験結果は、肥大心において、虚血再灌流傷害に対する脆弱性が亢進していることも示唆している。
2) TAC手術により作成されたマウス肥大心室筋細胞にCa2+/CaMKIIの阻害剤であるKN-93を投与すると、H2O2による撃発活動の発生頻度は有意に減少した。一方、KN-93の不活性化アナログであるKN-92を投与しても撃発活動の発生頻度は影響を受けなかった。この実験結果は、肥大心室筋細胞においてCa2+/ CaMKII の機能亢進が起こっており、そのことがH2O2による細胞内Ca2+過負荷の惹起に関わっていることを示唆する。Ca2+/CaMKII はリアノジン受容体をリン酸化して筋小胞体からのCa2+放出を促進して、細胞内Ca2+過負荷を引き起こすことが知られている。これらのことを総合すると、肥大心ではCa2+/CaMKII の機能亢進が発生し、それにより虚血再灌流時に筋小胞体からのCa2+放出が亢進して、正常心と比較してより高度のCa2+過負荷やそれに伴う心筋傷害が発生しやすいことが考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Open-channel blocking action of volatile anesthetics desflurane and sevoflurane on human voltage-gated Kv1.5 channel. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukushima Y, Kojima A, Mi X, Ding WG, Kitagawa H, Matsuura H
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: in press ページ: -
  • DOI: 10.1111/bph.15105
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of transmembrane protein 168 mutation in familial Brugada syndrome. (2020)
  • 著者名/発表者名: Shimizu A, Zankov DP, Sato A, Komeno M, Toyoda F, Yamazaki S, Makita T, Noda T, Ikawa M, Asano Y, Miyashita Y, Takashima S, Morita H, Ishikawa T, Makita N, Hitosugi M, Matsuura H, Ohno S, Horie M, Ogita H
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 34 ページ: 6399-6417
  • DOI: 10.1096/fj.201902991R
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anesthetic management of a patient with type 1 long QT syndrome using combined epidural-spinal anesthesia for Caesarean section: perioperative approach based on ion channel function. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto E, Kojima A, Kitagawa H, Matsuura H
  • 雑誌名: J Cardiothorac Vasc Anesth 巻: 34 ページ: 465-469
  • DOI: 10.1053/j.jvca.2019.07.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] A de novo gain-of-function KCND3 mutation in early repolarization syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takayama K, Ohno S, Ding WG, Ashihara T, Fukumoto D, Wada Y, Makiyama T, Kise H, Hoshiai M, Matsuura H, Horie M
  • 雑誌名: Heart Rhythm 巻: 16 ページ: 1698-1706
  • DOI: 10.1016/j.hrthm.2019.05.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of verapamil binding sites within human Kv1.5 channel using mutagenesis and docking simulation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ding WG, Tano A, Mi X, Kojima A, Seto T, Matsuura H
  • 雑誌名: Cell Physiol Biochem 巻: 52 ページ: 302-314
  • DOI: 10.33594/000000022
  • 査読あり
• [雑誌論文] A trafficking-deficient KCNQ1 mutation, T587M, causes a severe phenotype of long QT syndrome by interfering with intracellular hERG transport. (2019)
  • 著者名/発表者名: Wu J, Sakaguchi T, Takenaka K, Toyoda F, Tsuji K, Matsuura H, Horie M
  • 雑誌名: J Cardiol 巻: 73 ページ: 343-350
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2018.10.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-term 4-AP treatment facilitates functional expression of human Kv1.5 channel. (2019)
  • 著者名/発表者名: Xie Y, Ding WG, Liu Y, Yu M, Sun X, Matsuura H
  • 雑誌名: Eur J Pharmacol 巻: 844 ページ: 195-203
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2018.12.022
  • 査読あり
• [学会発表] Identification of ANP promotor-driven AcGFP-expressing cardiac progenitor cells in mice. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ryo Fukunaga, Mariko Omatsu-Kanbe, Kakeru Shimoda, Masakazu Agetsuma, Junichi Nabekura, Motohiro Nishida, Hiroshi Matsuura
  • 学会等名: The 97th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
• [学会発表] Multinucleation of cardiac progenitor cells by cell fusion and nuclear division. (2020)
  • 著者名/発表者名: Mariko Omatsu-Kanbe, Ryo Fukunaga, Hiroshi Matsuura
  • 学会等名: The 97th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
• [学会発表] Effect of ATP released from the maxi-anion channel on left ventricular contractile function in Langendorff-perfused mouse heart model. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Matsuura, Akiko Kojima, Yutaka Fukushima, Yu Xie, Xinya Mi, Ravshan Z Sabirov, Yasunobu Okada
  • 学会等名: The 97th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
• [学会発表] Possible involvement of transient receptor potential canonical channel in ectopic activity of pulmonary vein cardiomyocytes of guinea-pig (2020)
  • 著者名/発表者名: Xinya Mi, Wei-Guang Ding, Akiko Kojima, Hiroshi Matsuura
  • 学会等名: The 97th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
• [学会発表] Experimental and theoretical study on Ca2+ and Na+ permeation in Cav1.3 L-type calcium channels. (2020)
  • 著者名/発表者名: Futoshi Toyoda, Akinori Noma, Wei-Guang Ding, Hiroshi Matsuura
  • 学会等名: The 97th Annual Meeting of the Physiological Society of Japan
• [図書] 救急医学、特集 救急医療のゴールデンタイム；虚血と再灌流；心筋再灌流傷害 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小嶋亜希子、松浦 博
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: へるす出版
• [備考] 滋賀医科大学・生理学講座・細胞機能生理学
  • URL: http://www.shiga-med.ac.jp/~hqphysi2/
• [備考] 滋賀医科大学研究情報データベース・松浦 博（理事）
  • URL: https://sumsdbweb.shiga-med.ac.jp/profile/ja.485979c0c5a6a5190b43a5ab782e3677.html