| 研究課題/領域番号 |
17K08564
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
大歳 維知子 (西島維知子) 東北大学, 東北メディカル・メガバンク機構, 講師 (70600394)
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| 研究分担者 |
吉崎 嘉一 愛知県心身障害者コロニー発達障害研究所, 病理学部, 研究員 (50393161)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| キーワード | 酸化ストレス / 神経発達 / セクレチン / Nrf2 |
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| 研究実績の概要 |
酸化ストレスを誘発する活性酸素種ROSは、脳神経細胞の毒性因子として作用する一方で、細胞増殖の促進等の生理的機能を持つことが明らかになってきた。申請者は、セクレチン受容体遺伝子欠損マウスで見られる社会行動異常が、抗酸化ストレス制御因子Nrf2遺伝子との二重欠損により、正常に回復することを見出した。セクレチンがROS産生に関与するとの報告もあることから、「酸化ストレス量の低下がシナプス形成等の神経発達に悪影響を与え、その結果として社会行動異常を生じさせる」という作業仮説を立て、生後の幼若期脳におけるセクレチン依存的なROSの関与と酸化ストレス応答遺伝子動態の検証を進めている。平成30年度は、セクレチン受容体遺伝子の高発現を確認していた生後14日齢に着目し、マウス脳内の酸化ストレス誘導領域の特定を進めてきた。さらに、セクレチン受容体遺伝子欠損マウスを用いて同時期のセクレチンシグナルの欠如によるROSの産生領域・産生量の変化を解析してきた。先行研究から、生後14日齢では以下の３領域（前頭前皮質、海馬、視床下部領域）を酸化ストレス誘発候補の領域として特に注目している。
また、セクレチン受容体欠損マウスに対する酸化ストレスの影響の検討を進めていく上で、行動の概日リズムに与える効果を検証するために、明治大学農学部生命科学科動物生理学研究室中村孝博先生と共同研究を実施し、本マウスの行動の概日リズムの解析に取り組んだ。その結果、恒暗条件下での活動周期がわずかながらも有意に短縮していることが明らかになった。次年度は本研究結果を精査し、さらに概日時計中枢である視床下部・視交叉上核とその出力先の神経領域におけるセクレチンと酸化ストレスの影響について解析を行う予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
使用するセクレチン受容体遺伝子欠損マウスの繁殖は季節の影響を受けやすく、夏と冬は仔マウスの誕生・発育率が低下し、研究計画に遅れが生じていた。そこで計画の遅れを取り戻すために、本年度より、マウス新生仔脳の組織学・生化学解析経験が豊富な愛知県医療療育総合センター発達障害研究所障害モデル研究部吉崎嘉一博士に分担研究者として本研究に加わっていただき、繁殖しやすい時期（秋・春）に集中して個体解析を進めることが出来た。
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| 今後の研究の推進方策 |
セクレチン受容体欠損マウスならびに、Nrf2との二重欠損マウスに対する酸化ストレスの影響について、引き続き生後の神経発達期の解析を進めると共に、成獣における概日リズムへの影響を解析し、結果をまとめる。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
セクレチン受容体遺伝子欠損の母マウスを用いた繁殖が難航したため、生後14日齢の野生型マウス並びにセクレチン受容体遺伝子欠損マウス新生仔の解析に研究を集中し、予定していた生後4、21日齢の解析を延期したため、未使用額が生じた。平成31年度においては分担研究者と共に全ての候補日齢の仔マウスの実験を実施して試薬・抗体を含む分子神経病理解析を進めると共に、培養実験や分子生物学実験を組み合わせて円滑に研究を実施する。
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